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류마티스 관절염


정홍근
서울대학교 의과대학 생화학교실 명예교수
㈜엠진바이오 연구소장

류마티스 관절염의 발생

 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)은 정상인의 0.5~1%(Kerami et al., 2019)에서 발생하며 관절의 부기(swelling), 통증, 아침경직(morning stiffness), 기능상실을 유발하고 전신적으로 피곤, 식욕감퇴 등을 동반한다 (NIAMS, “HEALTH TOPICS Rheumatoid Arthritis BASICS, Last Reviewed: September 2019”, 2021-03-17, https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis). RA를 포함한 자가면역질환(autoimmune diseases)은 비정상적인 면역반응이 여러가지 자가조직을 공격하는 질환(Hashida et al., 2021)으로 알려져 있다. 이에 대한 여러가지 병인론이 제기되고 있지만 아직까지 확실히 밝혀진 바 없다. 그 중에서 한가지는 DNA 수복(repair)결함에 의한 T세포 관용(tolerance)상실로 RA가 발생한다는 주장이다(Weyand and Goronzy, 2021). 

 RA가 자가면역질환으로 분류되는 이유는 혈중에서 자가항체가 검출되기 때문이다. 자가항체로는 대표적으로 rheumatoid factor(RF)와 anti-citrullinated protein antibody(ACPA)가 알려졌다. RF는 사람 IgG Fc 부위의 일부를 인지하여 결합하는 IgM항체(Johnson and Faulk, 1976)로서 immune complex를 형성하여 염증을 유발한다(Firestein, 2003). Citrulline이 결합된 Grp78이라는 단백질은 monocyte/macrophage의 세포막 표면에 있다. ACPA는 이에 결합하여 TNF-α의 발현을 유도함으로써 염증을 유발한다(Lu et al., 2010). 이들 자가항체(autoantibody)는 RA에서 공통적으로 생산되어(Sokolove et al., 2014) 면역세포와 파골세포(osteoclast)에 작용함으로써 골손실을 유발한다(Steffen et al., 2019). 이들 자가항체는 임상증상이 나타나기 수 년 전부터 혈중에서 검출되기 때문에 염증유발 원인 물질로서 많은 관심을 받아왔지만 RF는 RA환자의 대략 69%에서만 검출되고 ACPA는 대략 67%에서만 검출된다(Delft and Huizinga, 2019). 그리고 이에 대한 항체 삽입예정(실제 임상시험에서 효과 없었음) 따라서 이들 자가 항체는 T lymphocyte의 활성화에 의한 염증반응으로 부수적으로 생성되는 것으로 간주된다.

염증반응의 진행

 사람에게는 대단히 다양한 급성염증이 발생한다. 급성 염증은 과격한 운동 또는 외부충격에 의한 조직손상으로 발생하며 미생물 감염에 의해서도 발생한다. 이상과 같은 염증은 염증유발 원인 물질인 손상관련 분자양식(damage-associated molecular pattern, DAMP)과 병원체관련 분자양식(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)이 거식세포(macrophage)와 수지상세포(dendritic cell)의 세포표면 수용체 단백질(receptor)에 결합함으로써 시작된다. 이와 같은 수용체 단백질을 toll-like receptor(TLR)이라고 한다. TLR을 가지고 있는 면역세포들을 염증세포(proinflammatory cell)라고 부른다. 

 TLR이 DAMP 또는 PAMP와의 결합으로 활성화되면 이것의 세포내 영역(intracellular domain)이 활성화된다. 그러면 여기에 여러가지 접속분자(adaptor molecule)들이 결합한다. 이들 adaptor molecule들은 신호 전달계를 통해서 염증유발 싸이토카인(proinflammatory cytokines, PC)유전자들의 전사인자(transcription factor)인 NF-κB, AP-1, IRF3를 인산화 함으로써 이들을 활성화한다(Kawai and Akira, 2006). 활성화된 전사인자들은 세포핵으로 이행한 후 각 전사인자는 그들 고유의 promotor에 결합한 후 유전자들의 발현을 유도한다. 이들 전사인자는 공통적으로 염증유발 싸이토카인 IL-1β(또는 IL-1α)와 IL-6유전자의 발현을 유도하고 chemokine 등 각기 고유한 싸이토카인 발현을 유도한다.

염증유발싸이토카인(Proinflammatory cytokines)의 증폭생산

 모든 염증세포들의 세포막표면에는 IL-1β의 수용체인(receptor) IL-1R이 노출되어 있다. 세포 밖으로 분비된 IL-1β(또는 IL-1α)가 IL-1R에 결합하면 IL-1R의 세포내 domain이 활성화된다(O’Neil and Dinarello, 2000; O’Neil and Bowie, 2007). 이에 여러가지 adaptor molecule이 결합한다. 이 adaptor들은 TLR에서와 같은 신호전달계를 활성화한다. 따라서 이들 intracellular domain을 TIR(Toll/interleukin-1 receptor homology) domain이라고한다(Janssens and Beyaert, 2002; Kawai and Akira, 2006).

 염증세포에서 분비된 IL-1β는 이를 분비한 모세포는 물론 주위세포들의 IL-1R에 결합하여 위 세가지 전사인자들을 함께 활성화한다. 이상과 같은 염증반응은 계속 반복될 수 있으므로 PC는 증폭생산된다.

증폭생산된 PC의 기능성

 증폭생산된 PC들 중의 IL-1β와 IL-6는 평소에는 불활성 상태인 NADPH oxidase를 활성화하여 과량의 활성산소 superoxide을 발생시킨다. 그리고 평소에는 발현되지 않는 inducible NO synthase(iNOS)의 발현을 유도하여 과량을 NO gas를 발생시킨다. Superoxide와 NO는 free radical의 일종이므로 고농도 상태에서는 이들이 서로 결합하여 결합체인 peroxynitrite를 형성한다. Peroxynitritesms 막지질 투과성이 좋아 발생장소에서 주위로 쉽게 확산될 수 있다. 따라서 peroxynitrite 생성은 주위의 oxidative stress(산화 스트레스)를 높인다. 

 Peroxynitrite는 물속의 H+이온을 받아들이어 hydroxy radical을 형성한다. Hydroxyl radical은 세포막과 미토콘드리아 막 등의 불포화지방산을 과산화하여 막 구조 훼손을 통해서 세포손상을 초래한다. 그리고 peroxytrite는 DNA base에 hydroxyl 결합을 통해서 그리고 직접 NO 결합을 통해서 DNA를 변형시킴으로써 감염 미생물의 살상을 유도하며 손상된 조직의 세포와 주위 정상세포들에게도 세포자멸(apoptosis)을 유도한다.

염증의 후속반응인 염증억제의 발생

 염증은 위에서와 같이 병원체와 손상된 조직은 물론 정상조직에도 손상을 입힌다. 염증 반응은 반복해서 증폭될 수 있으므로 정상조직의 큰 피해가 발생할 수 있다. 그래서 이를 방지하기 위하여 염증이 어느정도 격화되면 염증억제 반응이 자연히 뒤따른다.
염증조직에서 NF-κB는 cyclooxygenase-2(COX-2)의 발현을 유도한다. COX-2는 불포화지방산으로부터 prostaglandin E2(PGE2)를 생산한다. PGE2는 염증조직의 혈관을 확장하여 혈장유출을 유도한다. 유출된 혈장은 삼투압의 증가에 의한 부기를 일으키며 PGE2는 말초신경과 중추신경을 자극하여 통증을 유발한다. 그러면 확장된 혈관을 통해서 혈관내의 각종 면역세포들은 chemokine의 유도에 따라 염증 조직에 모여든다. 따라서 염증조직에는 많은 면역세포들이 집결해 있다. 통증은 손상된 조직(특히 근육)의 운동을 자제하도록 한다. 그리고 부기로 물이 풍부한 상태에서 힘에 의하여 변형된 근육은 본래의 형태로 복원될 수 있을 것으로 보인다. 

 염증조직 중의 macrophage의 세포막 표면에는 pro-TGF-β가 결합되어 있다. 그런데 혈장 단백질인 효소 plasmin은 pro-TGF-β를 분해하여 TGF-β로 활성화한다. TGF-β는 IL-2, retinoic acid와 함께 naïve T cell을 면역억제 세포인 regulatory T cell(Treg)로 전환한다. 이들 세포를 흉선에서 분화된 natural Treg(nTreg)와 구별하여 inducible Treg(iTreg)로 표현한다. 

 Tregs는 IL-10과 Il-13을 분비하여 NF-κB를 억제함으로써 염증을 진정시킨다. 그러나 이러한 과정은 염증유발 원인물질이 염증반응에 의해서 완전히 소멸되었는지를 확인할 수 없다. 그렇지만 염증원인물질이 완전히 제거된 상태에서는 손상된 조직의 회복에 따라 염증은 완전히 소멸된다. 그러나 이때 염증유발 원인물질이 그대로 남아있으면 염증은 만성 염증성으로 계속될 것으로 추정된다.

Glucocorticoid receptor(GR)을 통한 염증 억제

 TIR domain을 통한 염증반응은 NF-κB, AP-1, IRF3를 동시에 활성화하여 염증유발 싸이토카인의 분비를 촉진한다. 이때 분비된 IL-1β는 이에 대한 수용체인 IL-1R을 통해서 세가지 전사인자의 활성화를 재차 유도한다. 이와 같은 반응은 순환하여 계속될 수 있다. 따라서 어느 한 두가지 전사인자만의 인산화를 억제하는 방법으로 염증을 억제하려고 하면 나머지 전사인자의 활성화로 분비된 IL-1β는 IL-1R을 통해서 세가지 전사인자들의 신호전달계를 다시 활성화한다. 이 때 특정 전사인자의 인산화를 억제하는 물질이 세포질 내에 존재하면 염증은 어느 정도 완화될 수 있지만 염증 순환고리(proinflammatory cycle)를 완전히 차단할 수는 없다. 

 Glucocorticoid receptor(GR)은 세포질 내에서 heat shock protein 등과의 결합체를 형성하여 세포질 내에 머물러 있다. 그러나 부신피질에서 분비되는 glucocorticoid의 일종인 cortisol이 GR과 결합하면 GR에 결합되어 있던 단백질들은 모두 분리된다. 이에 따라 생성된 G-GR복합체는 세포핵으로 이행이 가능하게 된다.

 세포핵에는 GRIP-1이라는 단백질이 있다. G-GR 복합체가 이를 인산화하면 인산화된 GRIP-1은 G-GR-GRIP-1 복합체를 형성하여 세가지 전사인자들의 특이 promotor에 결합한다. 이에 따라 세가지 전사인자의 염증유발 싸이토카인의 발현이 억제된다. 이때 세가지 전사인자의 억제 방식(mode)은 약간 다르지만 결과적으로 세가지 전사인자는 모두 억제된다.

Autophagy

 생체는 에너지 생산 없이는 생존할 수 없다. 따라서 생체는 끊임없이 ATP를 생산해야 한다. 이 때 부산물로서 활성산소가 발생한다. 활성산소는 ATP 생산과정에서 소비되는 산소의 대략 3%가 부산물로서 활성산소로 전환된다.

 세포내에서 ATP를 생산하는 세포내 구조물(organelle)은 미토콘드리아다. 미토콘드리아를 구성하는 단백질들의 일부는 미토콘드리아 DNA에 의해 발현되고 일부는 세포핵 DNA에 의해서 발현된다. 세포핵 DNA는 미토콘드리아 DNA보다 활성산소 발생장소로부터 멀리 떨어져 있기 때문에 DNA변형율이 낮다.

 미토콘드리아는 활성산소로부터 DNA를 보호하기 위해서 Mn++ superoxide dismutase(Mn++SOD)를 가지고 있다. 이 효소는 활성산소 superoxide(O2-)를 H2O2로 전환한다. H2O2는 미토콘드리아 막을 쉽게 투과하여 세포질 내의 catalase에 의해서 물로 분해된다. 이러한 과정에서 미토콘드리아 DNA의 일부는 활성산화에 의한 변형을 피할 수 없다. 그 결과로 미토콘드리아는 ATP생산기능을 상실한다. 세포는 기능 상실된 미토콘드리아를 새로운 미토콘드리아로 대체하여 ATP생산을 계속한다. 따라서 세포질 내에는 미토콘드리아가 복수(multicopy)로 존재해야 한다. 

 미토콘드리아는 세포내에서 큰 구조물에 해당한다. 따라서 기능 상실된 미토콘드리아를 분해하지 않은 상태로 미토콘드리아를 새로이 생합성할 수 없다. 그래서 세포내에는 기능 상실된 미토콘드리아를 분해할 수 있는 기능을 갖춘 세포내 구조물이 존재한다. 이를 autophagosome이라고한다. Autophagosome은 마치 세포구조와 같아 세포막 지질로 내용물을 둘러싸고 있다. 그 내용물은 여러가지 단백질들의 복합체와 세포막 지질 등이다. 이와 같은 구조물은 단백질 변형으로 응집된 단백질들과 기능 상실된 여러가지 세포내 구조물 그리고 외부로부터 침입한 박테리아와 바이러스 등의 이 물질들을 막 안으로 끌어들인다. 그리고 lysosome과의 막 융합을 통해서 이들을 분해한다. 분해된 물질들은 세포내에서 재활용된다(Yang et al., 2011). 이와 같은 autophagosome의 과정을 autophagy라고 한다. 

 이상과 같이 autophagy는 세포 내의 항상성(cell homeostasis)을 유지하는 중요한 기능을 수행한다. 그러나 autophagy는 노화에 따라 쇠퇴하고 암을 비롯한 각종 염증성 질환에서는 억제된다.

면역균형

 T면역세포들 중에는 염증반응을 강화하는 Th17 cells과 이를 억제하는 면역억제 T세포(regulatory T cells, Tregs)가 있다. Th17 cells은 IL-17을 분비하여 염증세포들은 자극함으로써 각종 PC들의 분비를 촉진한다. 그리고 Tregs는 IL-10과 IL-13을 분비하여 NF-kB를 억제함으로써 염증을 진정시킨다.

 T lymphocyte들이 흉선에서 분화되는 과정에서 자가반응(autoreactive)세포들은 대부분 제거되지만(central tolerance)이러한 과정은 완전하지 못하다(Kuwana, 2002; Miller et al., 2007). 그래서 일부 자가반응 T세포들이 정상인의 말초혈관에 출현한다. 그러나 자가반응 T세포들은 말초관용(peripheral tolerance)에 의해서 추가로 억제된다. 이에 관여하는 세포가 Tregs이다. 따라서 정상적인 면역상태에서는 Th17 cells와 Tregs는 균형을 이루어 Th17 cells/Tregs은 대략 1을 유지하고 있다. 그리고 평소에 Tregs가 우세한 사람들(Th 17cells<Tregs)은 면역기능이 약해져서 잦은 감염성 질환에 시달린다. 그러나 Th17cells이 우세한 상태는 자가 면역질환(Heo et al., 2010; Niu et al., 2011)을 포함한 염증성 질환(인용)에서 나타난다.

 5년간 임상시험의 한 보고서에 의하면 RA는 차도(remission)와 재발(relapsing)이 계속되는 질환이다. 따라서 현재까지 RA를 완치할 수 있는 치료방법은 보고되지 않았다(Firestein and Mclnnes, 2017).

참고문헌
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