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신경 퇴행성 질환인 알츠하이머병과 파킨슨병의 예방과 치료에 관한 CK의 기능성


정홍근, 이선영

알츠하이머병의 예방과 치료에 관한 CK의 효과

 사람은 노화에 따라 심장박동 감소로 뇌조직을 포함한 모든 조직에서 모세혈관 밀도가 감소한다. 모세혈관은 영양분, 전해질, 물 산소등을 주위 세포들에게 공급한다. 따라서 신경조직에서의 모세혈관 밀도감소는 저산소증을 유발한다. 신경조직에서의 저산소증은 저산소증에 적응하기 위한 수단으로서 대략 60여 종류의 단백질 발현을 유도할 수 있는 전사인자 HIF-1α의 발현을 유도한다. HIF-1α에 의해 발현되는 단백질로서는 혈관 내피세포의 분열을 통해서 혈관신생을 촉진할 수 있는 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 단백질 가수분해 효소 β-secretase등이 있다. 

 신경세포막 표면에는 아직까지 가능성이 밝혀진 바 없는 APP(amyloid precursor protein)라는 단백질이 있다. APP의 N-terminal 말단부위는 세포막 지질에 박혀 있고 나머지 부분은 신경세포막 밖의 공간에 위치한다. 산소 공급이 정상인 상태에서 APP가 효소 α-secretase와 γ-secretase에 분해되면 그 단백질 절편들은 모두 수용성이기때문에 아무런 병변이 발생하지 않는다. 그러나 HIF-1α에 의해 발현되는 β-secretase와 HIF-1α와 무관하게 발현되는 γ-secretase는 APP를 분해하면서 아미노산 40분자의 불수용성 peptide인 Aβ(40)과 아미노산 42분자의 불수용성 peptide인 Aβ(42)를 생성한다. 이들 peptide들을 β-amyloid라고 한다. 이들은 응집하여 신경세포막 밖의 조직에 침착한다. 이를 β-amyloid plaques라고 말한다. 

 신경조직에서 astrocytes와 microglial cell들은 β-amyloid plaques를 식균작용(phagocytosis)으로 처리한다. 이 과정에서 IL-1β와 IL-6 등을 포함한 각종 염증 유발 싸이토카인들(proinflammatory cytokines)이 분비된다. 염증유발 싸이토카인 중에서 IL-1β와 IL-6는 이를 분비한 염증세포의 표면에 결합된 NADPH oxidase를 활성화하여 다량의 활성산소 superoxide를 발생시킨다. 그리고 이들 세포질 내에서는 평소에는 발현되지 않는 inducible NO synthase(iNOS)의 발현을 유도하여 다량의 NO gas를 발생시킨다. Superoxide와 NO는 free radical의 일종이므로 고농도 상태에서는 이들이 서로 결합하여 결합체인 peroxynitrite를 형성한다. Peroxynitrite는 물에서 H+이온을 받아들이어 hydroxyl radical을 형성한다. Superoxide, peroxynitrite, hydroxyl radical은 DNA뿐만 아니라 세포막과 미토콘드리아 막 등의 불포화 지방산을 과산화하여 막 구조의 훼손을 통해서 세포손상을 초래한다. 그리고 peroxynitirite는 미토콘드리아의 에너지 대사를 억제하여 활동력을 감소시킨다. 이상과 같은 활성산소의 영향을 산화스트레스(oxidative stress)라고 말한다. 따라서 신경조직에서는 산화 스트레스에 의해 microglial cell들과 astrocyte들은 물론 주위 신경세포들도 손상을 받는다. 

 염증유발 싸이토카인의 유전자들은 평소에는 발현되지 않는 유도 유전자들(inducible genes)이다. 이들 유전자 앞에는 promoter가 있다. 이들 promoter에 전사인자(transcription factor)가 결합하면 이들 유전자는 비로소 발현된다. 염증유발 싸이토카인 유전자들의 전사인자는 NF-κB, AP-1, IRF3 세가지가 있다. 

 Microglial cell들과 astrocyte들은 macrophage처럼 세포질 내에 glucocorticoid의 구조의 물질들과 결합할 수 있는 glucocorticoid receptor(GR)를 가지고 있다. 그런데 스테로이드와 CK는 공통적으로 glucocorticoid의 기본 구조를 가지고 있다. 따라서 이들은 각각 GR과의 결합체를 형성한다. 세포질에서 생성된 스테로이드-GR 결합체들 또는 CK-GR 결합체들은 핵막을 투과하여 세포핵내로 이동이 가능해진다. 이들 결합체는 세포핵에서 염증유발 싸이토카인 유전자의 promoter에 결합하여 세가지 전사인자들의 결합을 방해한다. 그 결과로 모든 염증유발 싸이토카인의 유전자들은 발현되지 않는다.
CK는 이상과 같이 스테로이드처럼 염증을 근본적으로 억제할 수 있지만 스테로이드이 부작용은 전혀 나타나지 않는다. 그리고 CK는 강력한 항산화 효소의 유전자 발현을 유도하고 autophagy 활성화에 의해서 β-amyloid를 분해할 수 있다. 그 뿐만 아니라 CK는 혈관 내피세포의 효소 eNOS를 활성화하여 NO gas의 발생을 증가시킴으로써 혈관 확장을 유도할 수 있다. 이에 따라 CK는 뇌혈류 개선에 의해 뇌조직의 저산소증을 개선할 수 있다. 이상과 같은 CK의 기능성은 알츠하이머병의 예방과 치료를 가능하게 한다.

CK 의한 파킨슨병의 치료효과

 파킨슨병은 중추신경계의 만성 퇴행성(신경세포의 점진적인 소실)에 의한 질환으로서 운동계와 비 운동계에 영향을 미친다.
초기증상으로 떨림(tremor), 강직(rigidity)이 나타나고 행동이 느려지며 보행이 어렵게 된다. 그러나 병이 진행됨에 따라 인지기능이 점차 낮아져서 치매에 이른다. 이러한 질병은 대부분 60세 이후에 나타나며 파킨슨병으로 진단받은 이후에 환자의 평균 잔여 생존기간은 7~15년이 된다. 이러한 질환에서 중뇌 신경세포에서는 Lewy bodies라고 알려진 α-synuclein 단백질의 응집물이 형성된다. 이에 의한 염증발생으로 중뇌의 도파민 신경세포는 산화스트레스에 의해 소실된다.
Maatouk 등(2018)은 파킨슨병에서 astrocytes의 역할을 관찰하고자 astrocytes에서 glucocorticoid receptor(GR)유전자가 조건에 따라 발현될 수 없는(conditionally inactivated) GR변이 마우스(GRCx30CreERT2 mice)를 개발하였다. 이 유전자는 신경독성물질인 neurotoxin에 의해서 발현되지 않는다. 따라서 neurotoxin 존재 하에서는 GR은 발현되지 않는다.

 Neurotoxin MPTP에 의한 dopamine neuron(도파민을 분비하는 신경세포)의 소실은 GR변이(GR mutant) 마우스에서 대조군에 비해 유의하게 증가하였다. 그리고 이상과 같은 현상은 파킨슨병 환자의 사후부검에서도 나타난다. Maatouk 논문에서는 파킨슨병 환자의 사후부검에서 핵 GR(nuclear GR)을 발현하는 astrocyte 수는 유의한 감소가 관찰된다고 보고한다. 그런데 GR은 단백질이기 때문에 세포질에서 mRNA에 의해 발현된다. 따라서 GR은 세포질에 상존한다. 그런데 GR이 세포핵에서 발견된다는 것은 부신피질에서 분비되는 자연적인 glucocorticoid 인 cortisol에 의해서 cortisol-GR복합체가 생성되고 이 복합체는 세포핵으로 이행할 수 있음을 의미한다. 이 복합체는 세포핵에서 염증유발 싸이토카인 유전자의 promoter에 결합하여 각종 염증유발 싸이토카인의 발현을 억제할 수 있다.

 위 문장에서 핵 GR를 발현하는 astrocyte수의 현저한 감소가 관찰된다는 표현은 astrocytes에서 Lewy bodies에 의한 염증반응이 억제되지 못했음을 의미한다. 따라서 산화스트레스에 의해 주위 신경세포들이 소실될 수 있다.
CK는 glucocorticoid의 일종이므로 GR과의 복합체 CK-GR을 통해서 염증을 억제할 수 있다. 그런데 CK는 스테로이드처럼 생체의 자연적인 glucocorticoid 농도보다 고농도로 사용될 수 있다. 따라서 CK는 고농도 CK-GR을 통해서 신경조직에서 염증을 효과적으로 억제할 수 있고 autophagy의 활성화를 통해서 신경조직에서 Lewy bodies를 분해를 유도할 수 있다.

 CK는 전사인자 Nrf2의 발현유도를 통해 여러가지 강력한 항산화 효소들의 발현을 증가시킴으로써 Lewy bodies의 형성을 억제할 수 있다. Lewy bodies의 구성 단백질인 α-synuclein이 산화 스트레스에 의해 변형되면 입체적인 구조 α-helix 형태는 해체되어 접는 부채의 펼쳐진 형태로 전환된다. 그 결과로 peptide의 소수성 부위들에 표면에 노출된다. 이러한 형태를 β-pleated sheet라고 한다. 이와 같은 구조의 peptide들은 소수성 물질들의 상호작용(hydrophobic interaction)으로 응집물을 형성한다. 이러한 물질들은 Lewy bodies로 표현된다. Lewy bodies의 발생율은 가계와 관련이 있다. 이를 가족형(familial) 발생이라고 한다.
CK는 전사인자 Nrf2를 통해서 glutathione을 합성할 수 있는 효소와 그 밖의 여러가지 항산화 효소들의 발현을 유도한다. 환원 glutathione은 생체내에서 가장 강력한 항산화 물질이다. 따라서 CK는 강력한 항산화 효소들의 발현을 통해서 그리고 glutathione의 생합성 증가를 통해 α-synuclein의 변형을 억제할 수 있다. 이에 따라 Lewy bodies 생성을 억제할 수 있다. 이상과 같이 CK는 Lewy bodies에 의한 염증을 억제하고 autophagy 활성화를 통해 Lewy bodies를 분해할 수 있다. 따라서 CK는 파킨슨병의 예방과 치료를 가능하게 할 수 있을 것으로 판단된다.

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