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유전자검사 및 진단에 의한 CK 처방

Alzheimer's disease
치매 예방치료 PROJECT

AD 발생과 compound K의 기능성

– 세포 내 응집 단백질- β-amyloid​
: autophagy에 의해서 분해 됨 ​
– 신경세포 밖의 β-amyloid plaques​
: astrocytes와 microglial cells에 의해 세포 내로 흡수 됨 ​
→ 젊은 시절, autophagy에 의해 잘 분해 됨 → 노화에 의한 autophagy 감소 ​
→ 응집 단백질 – β-amyloid 증가 → 신경 염증(neuroinflammation) → AD 발생 ​


✔ CK 기능성 ​
: autophagy를 증가 시킴 → β-amyloid 감소 :​
: 신경독성 억제, 신경세포 사멸감소, 기억기능개선, 해마신경세포 분열촉진 등​
→ AD 예방 또는 치료​

AD 진단 및 처방 구조

AD(Alzheimer's disease) 진단

1. Positron emission tomography (PET)에 의한 진단 : 고가의 장비가격으로 원하는 사람에 한정​
– Aβ: Pittsburgh compound B Tau : Flortaucipir​
2. 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF)에서 GAP-43 측정 : 통증으로 인한 기피 방법 / 비추천​
– GAP-43: presynaptic marker​
– An enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) for CSF GAP-43 ​
3. 혈액에서 acetylcholinesterase의 측정 : 가장 간단한 진단, 협력병원에서 혈액췌취 후 엠진바오에서 분석​
– Acetylcholinesterase(AChE)​
: 신경전달 물질(neurotransmitter)인 acetylcholine을 분해하는 효소​
: Aβ 침착정도와 역비례 관계​
: Aβ 침착에 의한 병적 증상이 나타나기 전부터 감소함 → 조기 진단 – AChE의 단백질 측정​
: Human AChE Quantikine ELISA Kit (R&D system, Minneapolis, MN, USA) – AChE의 효소활성 측정​
: Acetylcholinesterase colorimetric assay kit (abcam, Cambridge, UK) ​

임상시험 : 혈액검사 및 CK 복용 플로우

1. 00노인전문병원 : 대상 10~30명 간이자체 임상시험 [기존 ‘씨케이30’ 활용: 15~30mg/day] 
2. 00대학병원 신경과 : 30~50명 pilot test 임상시험  [ODF 또는 액상제형제제 : 15~60mg/day]
3. 23년도내 간이임상 2건과 1개 논문작성 및 발표 완료 목표
4. 관련 신규제품 런칭 및 판매 : [닥터CK special edition]  * 임상시험결과는 마케팅에 활용가능
5. 지방자치단체 시범사업으로 진행

관련 논문

최신논문 리뷰

Journal of Molecular Neuroscience (2019)

Discussion 

 The central clinical manifestations of AD are memory loss and cognitive dysfunction (Oguchi et al. 2017). Studies have dem- onstrated that SCOP administration serves as an animal model of AD, inducing similar cognitive symptoms in mice. Consequently, SCOP has been widely used to es- tablish animal models for the study of memory and learning impairments (Zhang et al. 2017). In the present study, we used intraperitoneal administration of SCOP to model AD in mice. Using this model, we found that CK intervention rescues many deficits associated with SCOP ……. In summary, the present study demonstrates that CK acti- vated the Nrf2/Keap1 signaling pathway, regulated the bal- ance of Aβ production and clearance, inhibited neurotoxicity caused by Aβ aggregation, reduced neuronal apoptosis, and improved memory function in an AD mouse model. While further work is necessary, the present findings provide theo- retical evidence in support of the role that CK may plan in the prevention and treatment of AD.

 요약하면, 본 연구는 CK가 AD 마우스 모델에서 Nrf2/Keap1 신호 경로를 활성화하고, Aβ 생성 및 제거의 균형을 조절하고, Aβ 응집으로 인한 신경 독성을 억제하고, 신경 세포 사멸을 감소시키고, 기억 기능을 개선함을 입증합니다….. 현재의 연구결과의 발견은 CK가 AD의 예방 및 치료에서 계획할 수 있는 역할을 뒷받침하는 이론적 증거를 제공합니다.

 

제품

저용량 식물성 캡슐 (200mg) 또는 ODF 식이필름 제형 또는 액상
하루 용량 : CK 15mg ~ 45mg (개인차에 따라 하루 1~3회 복용)

염증이 알츠하이머병 일으킨다

 국제학술지 네이처는 28일 푸른색으로 표시된 ‘타우’ 단백질이 가득 들어찬 신경세포(뉴런)의 모습을 표지에 실었다. 타우 단백질은 베타 아밀로이드 단백질과 함께 알츠하이머에 가장 큰 영향을 미치는 단백질로 추측되고 있다.

 베타 아밀로이드는 뇌 속에서 응집(플라크) 형태로 뭉쳐있고 타우 단백질은 과인산화되며 신경섬유 속에 축적된다. 뇌 속에 존재하는 방식은 다르지만 둘 모두 신경퇴행성 뇌질환과 인지 기능 저하를 일으킨다. 다만 둘 사이의 연관성은 아직 잘 알려지지 않았다.

 마이클 헤네카 독일 본대 신경퇴행성질환 및 노인정신의학부 교수 연구팀은 염증 조절 복합체 ‘NLRP3 인플라마좀’이 타우 단백질이 축적되는 과정에 중요한 역할을 한다는 연구결과를 이달 20일 네이처에 발표했다. NLRP3는 세포에서 독성 물질에 반응해 염증 세포의 사멸을 일으키는 물질인 인플라마좀과 복합체를 구성해 염증을 조절한다.

 연구팀은 전두측두치매(FTD)로 사망한 환자의 뇌와 뇌세포, FTD를 일으킨 쥐의 뇌를 분석했다. 그 결과 인플라마좀이 일으킨 염증이 타우 단백질의 과인산화를 유도하는 효소에 영향을 미치는 것으로 드러났다. 신경섬유 속에 존재하는 타우 단백질이 과인산화되면 제거되지 않고 신경세포 속에 축적되면서 신경섬유를 엉기게 만든다. 염증 반응이 타우 단백질 축적을 유도하는 것이다.

 연구팀은 “이번 연구는 베타 아밀로이드가 알츠하이머를 일으키는 주요 원인이라는 ‘아밀로이드 가설’을 뒷받침하는 결과”라고 설명했다. 아밀로이드 가설은 베타 아밀로이드 플라크가 타우 단백질을 만들고 결국 뇌세포를 죽인다는 이론이다. 헤네카 교수팀은 과거 연구에서 베타 아밀로이드에 의해 활성화된 인플라마좀이 베타 아밀로이드 플라크를 유발하는 것을 보인 바 있다. 이때 활성화한 인플라마좀이 타우 단백질 축적도 유발하면서 둘 사이의 연결고리가 만들어졌다는 것이다.

 헤네카 교수는 “이번 연구로 타우 단백질의 생성 원인이 밝혀진 만큼 미래 약물은 면역 반응을 조절함으로써 이를 정확히 다룰 수 있다”며 “타우 단백질이 정신 능력을 감소시키는 게 확실한 만큼 이를 해결할 수 있다면 나은 치료를 위한 중요한 발걸음이 될 것”이라고 말했다.

참고 : CK 기능성의 적용(노인성질환)

CK는 eNOS를 활성화하여 NO gas 발생을 증가시키며 VEGF 발현을 높인다. NO는 혈관을 확장하여 혈액순환을 촉진하며 VEGF 발현을 유도하여 모세혈관 밀도를 높일 수 있다. 그런데 노인들은 젊은이에 비해 손발이 차갑다는 느낌을 주고 추위에 취약하다. 이것은 혈액순환이 부진함을 의미한다. 따라서 노인에게서 NO를 측정하는 것은 노인의 건강관리에 중요한 평가항목이 될 수 있다. NO는 타액을 스틱표면에 묻히면 색소의 변화로 쉽게 측정할 수 있다. 혈액순환이 원활하지 못해서 체온이 낮은 노인들에게서 혈액순환이 촉진되면 체온이 약간 상승할 수 있다. 따라서 귓속체온을 측정할 필요가 있다. 귓속체온 측정은 추운 겨울날씨에는 실온에 적응시간이 필요하다. 

CK는 고혈압 약을 장기 복용하는 환자들에게도 적용이 가능하다. CK는 혈관확장으로 혈압을 낮출 수 있지만 고혈압 약을 중단시킬 수 없다. 고혈압 약을 장기 복용하는 환자들은 약물 의존성이 생길 가능성이 높기 때문이다. 그러한 환자들에게 CK 투여는 추가적으로 혈압을 낮출 수 있다. 따라서 혈압 측정이 필요하다. 

CK는 에너지 대사를 촉진하는 효소 AMPK를 활성화한다. 이에 따라 신체 활동력이 향상될 수 있다. 그 뿐만 아니라 CK는 각종 염증을 근본적으로 억제할 수 있다.  따라서 CK는 위 두가지 기능성으로써 피로감을 극복할 수 있다. 젊은 사람들은 AMPK 활성화에 의한 자각증상의 변화를 느낄 수 없다. 그러나 만성피로 환자 중에서 젊은 사람은 CK에 의한 자각증상의 변화를 느낄 수 있다. 따라서 CK는 만성 피로감을 느끼는 사람에게는 나이를 불문하고 적용할 수 있다. 

참고 : 건강관리에 중요한 혈중 지표물질

1. NO 측정
 NO gas는 혈관 내피세포의 효소 eNOS가 생산하는 것으로서 혈관 평활근 세포에서 Ca++을 세포 밖으로 유출을 유도하여 혈관을 확장한다. 이에 따라 혈압이 강하되며 혈류가 원활하게 된다. 그리고 NO는 혈소판에서도 Ca++유출을 유도하여 혈관 내 혈전생성을 억제한다. 이와 같은 기능성은 혈관 손상에 의한 혈관 밖 혈액 응고를 방해하지 않는다. 따라서 CK는 혈관경색증을 예방하는 목적으로 장기간 안심하고 사용할 수 있다. 그리고 NO는 뇌조직에서는 효소 nNOS에 의해서 생산된다. NO는 학습과 기억에 관계되는 신경연접의 가소성(synaptic plasticity)과 관련되어 있다. 

2. VEGF 측정
 신체 모든 조직의 세포들은 모세혈관으로부터 영양분, 산소, 전해질, 물 등을 공급받아야 생존할 수 있다. 그러나 노화에 따라 혈관 신생을 촉진하는 VEGF 발현이 감소한다. 이에 따라 모세혈관의 밀도가 현저하게 감소한다. 노화에 따라 지방조직과 근육조직의 위축은 VEGF 감소에 따른 현상이다. 
뇌조직에서 VEGF는 신경연접의 신경돌기(neurite)의 밀도를 직접 증가시키어 인지기능을 향상시킨다. 뇌 이외 조직의 염증성 질환인 당뇨병과 암 등에서는 혈중 VEGF가 증가하지만 뇌조직의 염증성 질환인 조현병을 비롯한 신경퇴행성 질환인 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 루게릭 병(ALS)에서는 혈중 VEGF가 감소한다. 따라서 혈중 VEGF가 정상치 이상이거나 낮으면 염증성 질환을 의심할 수 있다. 그러나 혈중 VEGF가 각종 염증성 질환의 조기 진단 지표물질로 적용될 수 있을지는 충분한 검증 절차가 필요하다. 그러나 이들 염증성 질환의 치료과정에서는 병적증상의 진행과정을 VEGF 측정으로 관찰할 수 있다.

3. 염증유발 싸이토카인(proinflammatory cytokine, PIC)의 측정
 노화에 따라 혈관 염증이 자연적으로 발생한다. 이에 따라 TNF-α등의 싸이토카인이 증가하며 암, 당뇨병 등의 염증성 질환에서도 증가한다.  알츠하이머 병 환자의 혈중에서는 특히 IL-6가 증가한다. 

참고 : APOE 유전자 정보

Apolipoprotein E (APOE) 단백질은 지방대사와 관련되어 있으며, 알츠하이머병 및 심혈관계 질환과의 관련성이 보고되어 있다. APOE는 LDL 수용체(LDLR)와 상호작용하며 이는 triglyceride-rich lipoproteins 합성의 필수 요소이며, 간, macrophage에서 콜레스테롤 대사에 관여한다. 중추신경계에서 많이 생성되며, 뉴런에 콜레스테롤을 전달하는 핵심 운반자이다.

다형성
APOE의 다형성은 3가지 대립유전자(epsilon 2, epsilon 3, and epsilon 4): APOE-ε2 (cys112, cys158), APOE-ε3 (cys112, arg158), and APOE-ε4 (arg112, arg158) 에 기인한다. 이는 112, 158 위치의 아미노산에 따라 다르다.
1. ε2 (rs7412-T, rs429358-T): 8.4% 빈도 – 동맥경화 위험 감소, 파킨슨병 위험 증가
2. ε3 (rs7412-C, rs429358-T): 77.9% 빈도 – 보통
3. ε4 (rs7412-C, rs429358-C): 13.7% 빈도 – 동맥경화, 알츠하이머병 위험 증가

알츠하이머병 관련
ε4를 2개 갖고 있으면, 75세 발병 위험이 10~30배 증가한다. 아밀로이드와의 상호작용 때문이라는 보고가 있다. 또 다른 통계로 70세 이전에 약 50%가, 90세에 달하면 99%가 치매에 걸린다는 보고가 있다.

관련 논문, 정보
Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms, and therapy Nature Reviews Neurology 2013-01-08: APOE E4 가 위험하다는 바로 그 논문. rs7412와 rs429358이 둘다 ‘C’면 E4.

아포지단백E유전형(APOE genotyping) 진단검사 정보 (대한진단유전학회): https://labtestsonline.kr/tests/apoegenotype

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