혈관 합병증 예방
Ginsenoside Rb1과 CK의 분자구조
CK-30 투여에 따른 CK 혈중농도 측정결과
염증유발 싸이토카인의 발현(proinflammatory cytokine)
- 외부의 충격 또는 과도한 운동에 의한 조직의 손상 → 이로부터 유리된 물질: damage-associated molecular pattern(DAMP, 예 ATP)
- 감염된 미생물로부터 유리된 물질: pathogen-associated molecular pattern(PAMP, 예 lipopolysaccharides,LPS)
- 염증세포(거식구, 단핵구, 과립구 등의 면역세포) 표면에는 DAMP 또는 PAMP를 인지할 수 있는 Toll-like receptor(TLR) 10종이 존재
- TLR에 DAMP 또는 PAMP의 결합 → 염증세포의 TLR의 세포내 domain(intracellular domain)의 입체적인 구조의 변형(활성화) → 여러가지 adapter molecule의 결합 → 염증유발 싸이토카인의 유전자발현을 유도하는 전사인자 NF-κB, AP-1, IRF3의 인산화 → 세포핵으로 이행 → 염증유발 싸이토카인 유전자(IL-1β, IL-6, TNF-α 등)의 promotor에 결합 → 각종 염증유발 싸이토카인의 발현
박테리아 감염에 의한 염증유발 싸이토카인(proinflammatory cytokine)의 발현
염증유발 싸이토카인에 의한 NADPH oxidase의 활성화와 iNOS의 발현유도(염증발생)
- NADPH oxidase
: 염증세포(거식세포(macrophage), 단핵구(monocyte), 과립구(granulocytes)의 세포막 표면
: 혈관계 세포(혈관 내피세포, 혈관 평활근 세포, 섬유아세포)의 세포막 표면
: NADPH oxidase의 활성 부위 → 세포 밖으로 향함
: 염증유발 싸이토카인에 의한 NADPH oxidase의 활성화 → 다량의 활성산소가 세포밖으로 방출됨
NADPH + 2O2 ↔ NADP+ + 2O2–(활성산소, 세포막 투과가 용이하지 않음) + H+ - 염증 세포들에서 염증유발 싸이토카인에 의한 inducible NOS(iNOS)의 발현 유도
: iNOS의 기능성 → 다량의 NO 발생 → 세포막 투과가 용이함
(2 L-arginine + 3 NADPH + 3 H+ + 4 O2 ⇌ 2 citrulline +2 NO(세포막 투과가 용이함) + 4 H2O + 3
Peroxynitirite에 의한 염증반응
- 세포밖에서 Peroxynitrite의 생성 → 세포밖 공간의 감염 미생물의 DNA 변형 → 사멸
- Hydroxyl radical
: 유기화합물 -C-H + HO∙ → -C-OH (변형)
- Peroxynitirtie에 의한 미토콘드리아의 당 대사 억제
: NADH 생산감소(환원 glutathione생산감소)
: ATP 생산 감소(에너지 대사 억제에 따른 혈당 증가)
당뇨병에서의 AGE(Advanced glycation end product) 생성Ⅰ
- 단백질의 효소에 의한 당화(glycosylaiton) → 가역적
- 혈당↑→ 화학적 반응에 의한 당화 단백질 생성(advanced glycation end-product, AGE) → 비가역적
- 적혈구 세포막에서의 Schiff base 형성 → 세포막의 견고성(stiffness) 증가
→ 적혈구의 deformity 억제 → 혈액순환 장애(적혈구의 직경은 모세혈관 직경보다 약간 크다.)
당뇨병에서의 AGE(Advanced glycation end product) 생성Ⅱ
- AGE → RAGE(혈관 내피세포를 포함한 모든 세포의 세포막에 결합된 일종의 수용체 단백질) → NADPH oxidase의 활성화 → 활성 산소발생(염증 발생)
- 혈관내에서의 염증반응↑→ TNF-α에 의한 혈관 내피 세포의 손상↑
: 활성산소와 활성질소(산화 스트레스)에 의해서 동맥 평활근 세포의 증식(혈관내피세포 손상에 대한 보상효과) → 혈관벽이 두꺼워져서 동맥의 유연성이 사라짐 → 비가역적인 고혈압 발생 → β-blocker 사용(심장 박동 억제제) → 전신 혈액 순환 억제 → 수명 단축 - 산화 LDL(oxidized LDL, ox-LDL)에 의한 죽상 동맥경화증(atherosclerosis) 발생 → 고혈압 또는 혈관 내 혈액 응고 → 혈관 경색(뇌경색, 심근경색)
- DIC(disseminated intravascular coagulation) 발생 → 각종 장기의 기능 장애→ 수명 단축
- 당뇨병 환자의 사망원인 대부분 → 혈관성 염증에 기인하는 것으로 보고됨
항산화 효소에 의한 활성산소 제거
- 전사인자 Nrf2에 의한 항산화 효소들의 발현
: heme oxygenase의 발현(강력한 항산화 물질인 CO 발생, gas이기 때문에 세포막이라는 장애물 없이 빠르게 확산됨)
: Glutathione의 생합성에 관여하는 glutamate-cysteine ligase의 발현
→ glutathione 생합성
→ glutathione peroxidase의 활성화
당뇨병에서 발생하는 혈관 합병증
- AGE → RAGE(혈관 내피세포를 포함한 모든 세포의 세포막에 결합된 일종의 수용체 단백질) → NADPH oxidase의 활성화 → 활성 산소발생(염증 발생)
- 혈관내에서의 염증반응 ↑ → TNF-α에 의한 혈관 내피 세포의 손상↑
:모세혈관의 손상모세혈관의 소멸 → 노화 과정에서와 같이 각종 장기에서 모세혈관 밀도 감소 → 각종 장기의 기능 저하
: 동맥 혈관 내피 세포의 손상파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation, DIC) 발생 → 각종 장기의 기능장애(organ dysfunction, 2019 코로나 바이러스 감염에 의한 사망원인 1위, DIC 발생)
동맥 평활근세포의 증식 → 비가역적인 고혈압 발생(β–차단제 사용) - 산화 LDL에 의한 죽상동맥 경화증 발생
: 고혈압 발생
: 이 부위에서 혈전생성(뇌경색, 심근경색 발생)
CK의 eNOS 활성화에 의한 혈액순환 촉진
CK에 의한 항상화 효과와 이에 따른 염증 억제 효과
- CK는 Nrf2를 활성화 함 → glutathione의 생합성을 증가시킴 → 효율적인 활성산소와 활성질소의 제거 → 염증 억제 효과
인슐린(insulin)의 기능성을 보완하는 CK의 기능성
- 인슐린은 혈관 내피세포에서 효소 eNOS의 발현을 유도하여 NO gas의 발생을 증가시킨다.
- NO는 혈관 평활근 세포에서 Ca++유출을 통해서 혈관을 확장함으로써 혈액순환을 촉진한다.
- 이상과 같은 NO의 혈류촉진은 소장을 지나는 혈관내의 높은 농도의 혈당을 전신적 혈액을 통해서 희석할 수 있고 이를 통해서 전신적인 혈당흡수를 증가시킬 수 있다.
- 당뇨병환자에서는 염증유발 싸이토카인 TNF-α에 의한 혈관 내피세포의 손상으로 eNOS 활성화가 억제됨.
- CK는 당뇨병 환자에서 염증억제를 억제하고 이미 발현된 eNOS의 활성화를 통해서 NO gas의 발생을 증가시킴으로써 인슐린의 기능성을 보완한다.
당뇨병 환자에서 염증억제의 필요성
- 당뇨병 환자에서의 혈중 인슐린 농도는 정상인과 같음에도 불구하고 공복시와 식사 후의 혈당은 정상인보다 높다. 이를 인슐린 저항성(insulin resistance)이라고 한다. 그리고 환자에 따라서는 혈중 인슐린 농도는 정상인보다 약간 낮은 상태를 보이거나 또는 높게 나타나기도 한다.
- 현재까지는 이상과 같은 증상을 완전히 정상화 하는 약물은 없다.
- 혈당을 개선하는 매우 다양한 방법들이 현재 임상적으로 사용되고 있다.
- Glucagon-like peptide-1(GLP-1)은 30 또는 31개 아미노산으로 이루어진 펩타이드 호르몬 → 내장세포에서 혈중으로 분비되는 이 호르몬(enteroendocrine)은 췌장에서 인슐린 분비를 촉진함 → 혈당 강하
: 췌장에 있는 GLP-1 receptor에 GLP-1이 결합하거나 이에 작용하는(agonist) 물질도 인슐린 분비를 촉진함
: GLP-1 receptor agonist(화학합성 의약품)들은 임상적으로 혈당강하제로 사용되고 있음
- GLP-1은 효소 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)에 의해 분해된다. 이 효소의 억제제는 GLP-1의 기능성을 보존할 수 있기때문에 혈당강하제로 사용된다.
- Sulphonyl urea는 GLP-1 receptor와 무관하게 직접 췌장 β-cells을 자극하여 인슐린 분비를 촉진한다.
- 비만은 당뇨병의 공존질환(comorbidity)으로 간주될 정도로 당뇨병환자들의 비만율은 높다. 따라서 insulin과 무관하게 체중을 감축하여도 혈중 포도당 농도가 개선된다.
- α-glucoside는 전분 분해과정(소화과정)에서 생성되는 2당체로서 α–glucosidase에 의해서 2개의 포도당으로 분해된다. 따라서 α-glucosidase의 저해제는 장 내에서 포도당 생성을 감소시키어 혈당 강하현상을 나타낼 수 있다.
- 인슐린에 의한 포도당 운반체 단백질(GT)을 통한 포도당의 세포내 투과는 다음과 같은 화학평형의 법칙에 따른다.
- 인슐린이 세포막 인슐린 수용체에 결합하면 포도당 운반체 단백질들은 세포질에서 세포막 지질로 이동한다. → 포도당 운반체 단백질(GT)의 포도당 결합위치가 포도당(G) 농도가 높은 세포밖으로 향할 때에는 복합체 GTG를 형성하고 (GT + G GTG) 이 위치가 세포내로 향할 때에는 세포내의 포도당 농도가 세포밖보다 낮으면 포도당은 GTG에서 유리되어 세포내로 투입된다(GTG → GT + G).
- 물질의 확산 법칙에 의해서 세포 안팎의 당 농도 차이가 크면 그만큼 당의 세포내 유입이 빨라진다.
- 세포내의 포도당 농도를 감소시키는 방법은 포도당을 에너지 대사를 통해 소비하거나 glycogen 생합성과 지방 생합성에 사용하여 세포내 포도당을 감소시키는 것이다.
- 이상과 같은 사실을 인지한 당뇨병 환자들은 다음과 같이 혈당을 강하할 수 있는 방법을 스스로 시행할 수 있다.
: 같은 양을 먹더라도 나누어 먹는다.
: 운동을 통해서 포도당 대사를 향상시키어 혈중 포도당 농도를 감소시킨다.
: 에너지 원으로서 전분을 포함한 곡류보다는 단백질 섭취를 증가시킨다.
- AGE에 의한 혈관 염증반응으로 생성된 염증유발 싸이토카인은 모세혈관을 통해서 주위 세포들에 확산된다. 주위 세포들에서 포도당 대사는 억제된다.
- 따라서 당뇨병 환자에서 염증억제는 지상의 명제이다. 그러나 실제로 당뇨병 환자의 치료에서는 염증억제가 처방되지 않는다.
- 각종 염증유발 싸이토카인의 3가지 전사인자 NF-κB, AP-1, IRF3 모두를 억제할 수 있는 물질은 스테로이드다. 그러나 스테로이드의 부작용은 득보다 실이 더 크기 때문에 스테로이드는 당뇨병 치료에서 사용될 수 없다.
인슐린 저항성의 biomarker인 resistin과 CK의 관련성
- Resistin은 사람에서는 거식세포를 포함한 여러가지 세포에서 분비되는 단백질이다. Resistin은 모든 염증성 질환, 비만, 당뇨병에서 측정된다.
- Resistin은 인슐린 저항성과 관련 있는 것으로 알려졌다.
- Resistin은 비만과 인슐린 저항성의 biomarker로도 사용된다.
- CK는 비만 마우스에서 염증을 억제하여 인슐린의 기능성을 향상시킴이 보고되었다. 그러나 CK의 resistin과의 관계는 밝혀진 바 없다.
당뇨병 환자에서 염증억제
- CK는 스테로이드처럼 세포질 내의 glucocorticoid receptor(GR)과의 결합을 통해서 위 세가지 전사인자들을 모두 억제할 수 있지만 스테로이드와 같은 부작용을 유발하지 않는다.
- 염증세포에서의 염증경로 PI3K/Akt/mTOR에서 CK는 AMPK의 활성화를 통해 mTOR를 억제한다. CK는 이로써 염증유발 싸이토카인의 발현을 억제한다.
- CK는 Nrf2를 통한 강력한 항산화 기능성을 통해서도 염증을 억제할 수 있다.
- 고도의 당화 알부민(AGE)은 신생아 탯줄에서 분리된 혈관내피인 HUVECs(human vascular endothelial cells) 배양계에서 eNOS활성을 억제하고 eNOS의 발현을 억제한다.
- 이상과 같이 고도의 당화 알부민은 insulin의 기능성인 eNOS에 활성화에 역행한다(인슐린 저항성 증가).
- 따라서 당뇨병에서 인슐린 저항성을 감소시키는 방법의 한가지로서 eNOS활성화를 유도하는 것이다.
- CK는 eNOS 활성화를 통해 인슐린의 기능성을 보완함으로써 혈당감소를 유도할 수 있다.
- 따라서 CK는 당뇨병 환자에서 염증을 근본적으로 억제함으로써 미토콘드리아의 당대사를 활성화함으로써 인슐린 저항성을 감소시키고 eNOS활성화를 통해서도 혈당을 개선하고 혈관 합병증을 예방할 수 있다.
- 당뇨병 환자에서 혈관 합병증 예방은 수명을 연장하고 삶의 질을 개선할 수 있다. 참고로 미국 국민의 당뇨병에 의한 사망률은 주요 사망원인중에서 3번째로 높다.
당뇨병 치료에서의 CK 기능성의 종합
- CK는 AGE에 의한 혈관 염증을 억제하며 세포내의 당대사를 활성화하여 인슐린 저항성을 감소시킴으로써 당뇨병 환자에서 혈관 합병증을 예방할 수 있다.
- CK는 제Ⅱ형 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성을 eNOS활성화를 통해서도 감소시킬 수 있다.
- CK는 이상과 같은 기능성으로써 당뇨병 환자의 수명을 연장할 수 있고 염증반응에 의하여 억제된 미토콘드리아의 당대사를 활성화함으로써 삶의 질을 개선할 수 있다.
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