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CK의 노화 질환 효과


노화과정을 지연시킬 수 있고 노화에 따른 질환 치매를 치료, 예방할 수 있는 ginsenoside compound K(CK)의 기능성

정홍근
이선영
(주)엠진바이오

노화에 따른 모세혈관의 밀도 감소

 활기찬 일상 생활을 영위하려면 신체 활동에 필요한 에너지 생산이 충분하여 신체적 활동에 대한 거부감이 없어야 한다. 그리고 정신적으로는 뇌 조직에서 신경 전달물질들의 적절한 분비로 여러가지 일을 지능적으로 잘 수행할 수 있어야 한다. 이에 대한 필수요건은 전신적인 혈액순환의 원활함이다.

 나이가 들어 감에 따라 신체의 모든 조직에서는 모세혈관의 밀도가 감소한다. 모세혈관은 신체 모든 조직에서 세포가 필요로 하는 영양분, 산소, 전해질, 물 등을 공급한다. 따라서 모세혈관의 밀도가 낮아지면 신체의 모든 기능이 하향 조절된다. 모세혈관이 소실되면 그 주위의 조직세포들은 영양 물질 등의 공급부족으로 자멸한다. 따라서 신체 전체조직에서의 모세혈관 밀도감소는 몸이 수척해지는 현상을 유발한다.

 심장에서 모세혈관의 밀도가 낮아지면 심근세포의 비대(hypertrophy)또는 심장섬유화(cardiac fibrosis)가 나타난다. 피부에서 모세혈관 밀도가 낮아지면 피부건조와 조직위축에 의한 주름살이 나타난다. 뇌에서 모세혈관 밀도가 낮아지면 인지기능이 저하된다. 사람의 두뇌는 체중의 대략 2%에 불과하지만 신체 전체 에너지 수요의 20%를 소비한다. 이에 따라 두뇌에서 모세혈관의 밀도감소는 인지기능에 큰 역 영향을 미칠 것으로 보인다.

CK에 의한 모세혈관 밀도의 향상

 신체의 모든 기능은 이상과 같이 나이가 들어감에 모세혈관 밀도 감소에 의해 저하된다. 따라서 신체의 모든 기능을 적절히 유지하려면 모세혈관 밀도를 잘 유지해야 한다. 모세혈관 밀도를 잘 유지하는 방법은 지속적으로 운동을 하며 혈관을 확장하여 혈액순환을 촉진할 수 있는 물질을 섭취하는 것이다. 혈액순환을 촉진할 수 있는 물질로서 홍삼, 인삼에서 유래된 진세노사이드 컴파운드 K(ginsenoside compound K, CK)가 있다. CK는 천연 상태의 홍삼과 인삼에는 본래 존재하지 않는 물질이지만 홍삼, 인삼의 성분으로 알려진 진세노사이드(ginsenoside)을 발효하여 생산하는 물질이다.

 CK는 혈관 내피세포의 세포막 표면에 결합된 효소 eNOS를 활성화하여 NO 기체의 생산을 증가시킨다. NO는 동맥혈관의 혈관 평활근 세포를 이완시킴으로써 혈관을 확장하여 혈액순환을 촉진한다. 그리고 NO는 혈관 내피세포에서 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 발현을 유도한다. VEGF는 세포 밖으로 분비된 후에 혈관 내피세포의 수용체(receptor)를 통해서 세포 분열을 촉진함으로써 각종 염증성질환에서 염증반응에 의하여 손상된 혈관 내피세포를 복원할 수 있다. 그리고 VEGF는 필요 (손상된 조직의 복원 또는 운동)에 따라 혈관 신생을 유도할 수 있다. 따라서 CK는 노화에 의한 모세혈관 밀도감소에 적용할 수 있는 최선의 물질로 평가된다.

CK에 의한 위장관 연동운동의 향상

 노인들 중에 일부는 젊은 시절과는 다르게 위장관 연동운동이 약해져서 생활 에너지 공급에 필요한 충분한 음식을 섭취할 수 없다. 이러한 노인들은 조금만 먹어도 포만감을 느낀다. 그러나 CK는 위장관 연동운동의 향상을 통해 그런 문제를 해결할 수 있다.

노화에 따른 근 위축을 예방할 수 있는 CK의 가능성

 사람은 노화에 따라 생활활동에 필요한 에너지 생산이 부족해지면 생활활동은 축소된다. 이에 따른 근 위축으로 운동이 제한되면 생활활동은 더욱 감소하는 악순환이 계속된다.

 효소 AMPK는 에너지 대사의 최상위에 있는 효소이다. AMPK는 당과 지방산의 대사를 촉진하여 ATP생산을 유도한다. 그러나 AMPK는 당 또는 지방산 대사를 직접 관장하는 효소가 아니다. 세포내에 ATP가 충분하면 AMPK는 ATP소비가 많은 과정에 관여하는 효소를 활성화하여 ATP 소비를 증가시킨다. 예를 들면 신체 활동력을 높이는 것이다. 그러나 AMPK는 세포내 ATP가 부족하면 당과 지방산 대사에 관여하는 효소들을 활성화하여 ATP생산을 증가시킨다. 따라서 AMPK를 활성화할 것으로 알려진 CK는 노인들에게 운동을 포함한 활발한 생활활동을 유도할 수 있을 것으로 판단된다.

 CK는 섬유아세포(fibroblast)에서 염증억제에 의하여 근육 조절인자(muscle regulatory factor) MyoD의 분비를 유도한다. 이 물질은 근위축을 억제한다. 따라서 CK는 노인의 근위축을 억제하고 에너지 대사를 활성하여 노인의 삶의 질을 개선할 수 있을 것으로 기대된다.

골 신생과 혈관신생을 통한 CK의 신속한 골절회복 효과

 노인들에서는 골밀도 감소에 따라 젊은 시절과 다르게 가벼운 외상에 의해서도 골절이 쉽게 나타난다. CK는 쥐 골수의 줄기세포인 mesenchymal stem cells에서 골 신생을 유도하고 인간 탯줄 정맥 내피 세포인 HUVECs(human umbilical vein endothelial cells)의 배양계에서는 관(tube)생성(혈관에 해당함)을 촉진한다. 따라서 CK는 골신생과 혈관신생을 촉진함으로써 노인에서 골절의 복원을 유도할 수 있을 것으로 보인다.

염증 발생과 TGF-β에 의한 염증 억제

 혈관내에 존재하는 선천성 면역세포인 monocytes는 혈관밖으로 이행한 후에 분화하여 조직 곳곳에 거주한다. 이를 거식세포(macrophage)라고 말한다. 거식세포 표면에는 Toll-like receptors(TLRs)가 있다. TLRs는 10여종이 있다. LPS(lipopolysaccharides)를 포함한 미생물에 고유한 각종 물질들(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)과 외부의 충격 또는 과도한 운동에 따라 손상된 조직으로 유출된 물질들(damage-associated molecular patterns, DAMPs)은 분자형에 따라 TLRs에 특이결합을 한다. 이에 의해 TLRs의 세포내 domain이 활성화된다. 활성화된 domain에는 여러가지 adaptor 단백질이 결합한다.

 염증유발 싸이토카인들(proinflammatory cytokines)의 유전자 발현을 유도할 수 있는 전사인자들(transcription factors)인 NF-κB, AP-1, IRF3는 TLRs의 활성화된 세포내 domain에 결합된 adaptors 중에서 각기 고유한 adaptor에 결합한다. 이에 따라 전사인자들은 인산화로 활성화된다. 이들은 세포핵으로 이행하여 각기 고유한 유전자의 promotor에 결합한 후 염증유발 싸이토카인의 발현을 유도한다. NF-κB와 AP-1은 공통적으로 IL-1β와 IL-6의 유전자발현을 유도하고 각기 고유한 여러가지 염증유발 싸이토카인의 발현을 유도한다. NF-κB는 추가로 TNF-α와 chemokines의 발현을 유도한다. Chemokine들은 확산에 의한 농도경사를 이용하여 혈중의 면역세포들을 염증 발생 부위로 모여들게 한다. IRF3는 interferon α와 β의 발현을 유도하지만 이들은 거식세포 표면의 존재하는 이들 receptor에 각각 결합한 후 IL-1β를 포함한 여러가지 염증유발 싸이토카인의 분비를 유도한다. 거식세포는 이상과 같은 염증유발 싸이토카인을 분비하기 때문에 염증세포로도 불린다.

 염증세포 표면에는 IL-1β 또는 IL-1α가 결합할 수 있는 receptor인 IL-1R이 존재한다. 그리고 전체 백혈구 중에서 대략 60% 이상을 차지하는 과립구(granulocytes)표면에도 IL-1R이 존재한다. IL-1R의 세포내 domain은 TLRs와 동일하기 때문에 세포 밖으로 분비된 IL-1β는 IL-1R을 통해서 세가지 전사들을 활성화하여 여러가지 염증유발 싸이토카인의 발현을 유도한다. 그 결과로 IL-1β는 다시 거식세포밖으로 분비된다. 이와 같은 과정은 반복될 수 있으므로 각종 염증유발 싸이토카인들은 증폭 생산된다.

 염증유발 싸이토카인 중에서 IL-1β와 IL-6는 거식세포 표면의 NADPH oxidase를 활성화하여 활성산소인 superoxide(O2-)의 생산을 다량 유도하고 inducible NO synthase의 발현을 유도한다. 이에 따라 다량의 NO가 생산된다. Superoxide와 NO는 각각 free radical의 일종이므로 이들은 결합하여 peroxynitritie(ONOO-)를 형성한다. Peroxynitrite는 강력한 산화력으로 DNA를 포함한 여러가지 물질들을 변형할 수 있다. 그러나 DNA를 제외한 여러가지 물질들은 multicopy로 존재하기 때문에 산화에 의한 피해현상은 나타나지 않지만 세포내에 오직 한 copy만 존재하는 DNA가 이들에 의해 변형되면 DNA의 변형된 위치에 따라 노화, 암, 세포자멸 현상이 나타난다. 이와 같은 현상을 산화 스트레스(oxidative stress)라고 말한다. 이상과 같은 염증반응이 계속 확대되면 생명체는 존재하기 어렵게 된다. 따라서 염증반응이 어느정도 격화되면 염증억제 반응은 자연히 뒤따른다.

 Peroxynitrite는 물속의 H+이온을 받아들이어 hydroxy radical을 형성한다. Hydroxyl radical은 세포막과 미토콘드리아 막 등의 불포화지방산을 free radical chain reaction으로 과산화하여 막 구조 훼손을 통해서 세포손상을 초래한다. 그리고 peroxynitrite는 DNA base에 hydroxyl기 결합을 통해서 그리고 직접 NO 결합을 통해서 DNA를 변형함으로써 감염 미생물의 살상을 유도하며 손상된 조직의 세포와 주위 정상세포들에게도 세포자멸(apoptosis)을 유도한다. 이와 같은 염증반응은 혈중에서도 진행되어 혈관 내피세포에 손상을 입힌다.

 염증조직 중의 macrophage의 세포막 표면에는 pro-TGF-β가 결합되어 있다. 그런데 염증이 심해지면 혈관이 이완되어서 혈관으로부터 혈장이 유출된다. 이에 따라 혈장 단백질에 의한 삼투압 증가로 조직이 붓게 된다. 그런데 혈장 단백질인 효소 plasmin은 peptide가 결합된 pro-TGF-β를 분해하여 TGF-β로 전환한다. 활성화된 TGF-β는 IL-2, retinoic acid와 함께 naïve T cell을 면역억제 세포인 regulatory T cells(Tregs)로 분화시킨다. 이들 세포를 흉선에서 분화된 natural Tregs(nTregs)와 구별하여 inducible Tregs(iTregs)로 표현한다.

 Tregs는 IL-10과 IL-13을 분비하여 염증세포에서 여러가지 염증유발 싸이토카인의 발현을 억제한다. 그러나 이러한 과정은 염증유발 원인물질이 염증반응에 의해서 완전히 소멸되었는지를 확인할 수 없다. 그렇지만 염증 원인물질이 완전히 제거된 상태에서는 손상된 조직의 회복에 따라 염증은 완전히 소멸된다. 그러나 이때 염증유발 원인물질이 남아있으면 염증은 만성 염증성으로 계속된다. 염증유발 원인물질은 알츠하이머 병에서는 β-amyloids이며 암질환에서는 암세포이며 당뇨병에서는 당화 단백질(advanced glycated end products, AGEs)이다.

만성염증성 질환에서 염증을 억제할 수 있는 CK의 기능성

 스테로이드는 염증을 억제하는 면에서는 기능성이 탁월하지만 여러가지 부작용을 동반한다. 스테로이드는 골수억제 따른 면역기능 저하, 골밀도 감소에 의한 골다공증 유발, VEGF 억제에 따른 조직손상의 회복지연(손상된 조직의 회복에는 반드시 VEGF에 의한 혈관 신생이 선행되어야 한다.) 등의 부작용을 나타낸다.

 스테로이드는 분자구조적으로 glucocorticoids의 일종이다. 그런데 염증세포의 세포질에는 glucocorticoids가 결합할 수 있는 glucocorticoid receptors(GRs)이 존재한다. 따라서 스테로이드 복용에 의해 생성된 스테로이드-GRs 복합체는 핵막을 통과하여 세포핵 내로 이동할 수 있다.

 스테로이드-GRs 복합체는 세포핵 내에서 여러가지 염증유발 싸이토카인 유전자의 promotor에 결합하여 NF-κB, AP-1, IRF3 결합을 방해함으로써 세가지 전사인자들을 모두 억제할 수 있다. 따라서 스테로이드는 염증억제 기능성은 대단히 우수하지만 부작용 때문에 매우 제한적으로 사용되고 있다.

 CK도 분자구조적으로 glucocorticoids의 일종이다. 따라서 CK도 염증유발 싸이토카인의 3가지 전사인자들을 모두 억제할 수 있다. 그러나 CK는 부작용을 전혀 나타내지 않는다. 이와 같은 기능성을 갖춘 물질은 현재까지는 CK가 유일한 물질이다. 따라서 CK는 각종 만성 염증성 질환에서 부작용없이 염증을 억제할 수 있다.

노화에 따른 혈관 염증의 발생과 CK에 의한 염증억제

 노화에 따라 혈관 내피세포에서는 NF-kB의 자연적인 활성화로 혈관 염증이 발생한다. 이에 의해 혈관 내피세포가 손상을 받으면 산화 스트레스에 의한 혈관 평활근 세포의 증식으로 혈관벽이 두꺼워져서 비 가역적인 동맥경화증이 발생한다. 그러나 CK는 glucocorticoid receptor를 통해서 염증을 억제함으로써 혈관 평활근 세포의 증식에 의한 동맥경화증을 예방할 수 있다.

노인에서 약화된 면역기능을 회복할 수 있는 CK

 2019년 코로나 바이러스가 전세계적으로 창궐할 때 많은 사람들이 사망하였다(구체적인 예). 사망한 환자들의 대부분은 면역기능이 약한 노인들이었다.
골수(bone marrow)는 면역세포를 포함한 모든 혈구를 생산하는 조직이다. 그런데 골수에도 일반 조직의 모세혈관에 해당하는 동굴형 혈관(sinusoids)이 있다. Sinusoids는 일반 모세혈관보다는 구경이 큼을 의미한다. Sinusoid 밖 조직에는 hematopoietic stem cells(혈구줄기세포, 일명 조혈모세포)가 있다. 혈구줄기세포는 골수에서 고농도 세포성장인자들에 의해 분화초기에 myeloid cells(마일로이드계 세포)와 lymphoid cells(림프계 세포)로 나뉜다.

 Myeloid cells는 골수에서 완전히 성숙된 후 sinusoid 내강으로 이동하여 전신혈류에 동참하고 lymphoid cells는 골수로 떠나 제2 면역기관인 비장, 흉선, 림프절에서 완전히 성숙된 후에 전신혈류에 동참한다. Myeloid계 세포들은 혈중의 monocytes, 조직에 거주하는 macrophages와 수지상세포(dendritic cells)가 있으며 과립구(granulocytes)도 있다. Lymphoid계 세포들에는 T lymphocytes, B lymphocytes, NK cells등이 있다.

 Sinusoids는 일반 모세혈관처럼 혈관 내피세포한층으로 구성되어 있다. 그런데 노화에 따라 혈관 내피세포에서의 자연적인 NF-κB의 활성화로 혈관 염증이 발생한다. 그러면 혈관 내피세포의 손상으로 sinusoid 벽이 손상을 입는다. 이에 따라 sinusoid 밖 조직의 고농도 세포 성장인자들은 확산에 의해 sinusoid 내강으로 유출된다. 이에 의해 골수에서 세포 성장인자들의 농도는 감소하게 된다. 따라서 골수에 장기간 체류하는 myeloid계 세포들은 성숙과정이 지연될 수 있다. 이에 의해 수지상 세포의 생성이 감소된다. 그러나 lymphoid계 세포들의 성장에는 별 지장이 없다.

 그러나 실제로 세균에 감염된 환자에서는 혈중 백혈구 수는 증가한다. 전체 백혈구 중에서 대략 60%이상을 차지하는 과립구의 평균 생존기간은 2~3일에 불과하다. 그렇지만 과립구는 감염에 의한 염증반응에 따라 수명이 연장된다. 따라서 감염성 환자의 혈중에는 백혈구 수는 오히려 증가한다.

 신체조직 곳곳에 거주하는 수지상세포는 감염병을 유발하는 박테리아 또는 바이러스를 식균작용으로 세포내로 끌어들인다. 그리고 수지상 세포는 이들을 autophagy로 처리한 항원 peptide를 수지상세포 표면의 단백질인 HLA Class Ⅰ에 결합시키어 세포 표면에 노출시킨다.

 이상과 같이 활성화된 수지상세포는 이동이 가능한 세포로 분화된 후 림프관을 따라 림프절로 이동한다. 수지상세포가 림프절에서 B cells과 접촉하면서 항원을 제공하면 B cells는 항원특이 항체를 생산할 수 있는 plasma cells로 분화된다. 그리고 수지상세포가 T cells과 접촉을 하면서 항원을 제공하면 T cells는 항원특이 세포독성 T cells로 분화된다.

 수지상 세포에서는 PI3K/Akt/mTOR/NF-κB 신호경로가 활성화된다. 그런데 mTOR는 autophagy를 억제한다. 따라서 노인들에서는 혈관염증에 의한 수지상 세포의 생산 감소와 더불어 mTOR에 의한 autophagy 억제로 수지상세포의 항원제공 능력이 억제된다. 이상과 같은 수지상 세포의 억제는 항체를 생산하는 lymphoid계 면역반응을 억제한다. 따라서 노인들은 감염성 질환에 취약하게 된다.

 CK는 염증억제를 통해 sinusoid의 손상을 억제함으로써 골수에서 수지상 세포의 생산을 증가시킬 수 있다. 그리고 CK는 효소 AMPK의 활성화를 통해 mTOR를 억제함으로써 수지상세포에서 autophagy를 활성화할 수 있다. 그리고 효소 AMPK는 autophagy를 직접 활성화할 수 있다. 따라서 CK는 이상과 같이 수지상 세포에서의 항원제공 기능성을 활성화함으로써 노인들의 감염성 질환에 대한 면역 기능성을 회복한다.

에너지 대사과정에서 발생하는 활성산소에 의한 노화의 진행을 억제할 수 있는 CK의 강력한 항산화 기능성

 생명체는 에너지를 생산할 수 있는 상태에서는 생명현상을 유지할 수 있다. 그러나 에너지 생산이 중단되면 생체 구조물의 미세한 변형에 의해 생명현상은 사라진다. 따라서 세포는 미토콘드리아의 전자전달계(electron transport chain, ETC)를 통해서 고 에너지 물질인 ATP를 끊임없이 생산해야 한다. ATP는 영양물질을 산소로 산화하는 과정에서 생산된다. 이 때 부산물로서 활성산소가 발생한다. 활성산소는 세포내 DNA의 변형을 통해서 세포자멸을 유발한다. 따라서 모든 조직에서 일부세포는 계속 자멸한다. 그렇지만 손상된 조직은 주위세포 분열에 의해 곧바로 복원된다.

 세포가 분열할 때마다 DNA가 복제되어야 한다. 이때 DNA 말단부위 일부가 잘려 나간다. Telomere라고 불리는 이 부위는 단백질 발현기능과는 무관하다. 따라서 세포분열은 telomere길이에 유한하게 나타난다. Telomere가 다 소진되면 세포분열이 불가능하게 되므로 생체에서는 노화(aging)가 아닌 노쇠(senescence)현상으로 죽음을 향한 진행속도가 가속화된다.

 Telomere를 길게 하는 효소를 telomerase라고 한다. 신체 곳곳에 있는 줄기세포는 telomerase갖고 있다. 이를 성인 줄기세포(adult stem cells)라고 말한다. 이들 세포는 조직 세포들에서 telomere가 짧아지면 telomere가 긴 세포를 공급한다. 그러나 telomerase는 노화에 따라 억제됨이 잘 알려져 있다.

 생체내에는 활성산소를 제거하는 효소가 항상 발현된다. 활성산소를 과산화수소(H2O2)로 전환할 수 있는 superoxide dismutase가 있고 과산화수소를 분해할 수 있는 catalase가 있다. 이들 효소의 기능성은 활성산소의 피해를 완벽하게 억제할 수 없기 때문에 일부세포는 계속해서 세포자멸로 소멸된다.

 염증성 질환에서는 염증반응은 강한 산화스트레스를 유발한다. 이에 따라 강력한 항산화 효소의 발현을 유도할 수 있는 전사인자 Nrf2가 활성화된다. 이들 효소 중에는 생체 내에서 가장 강력한 항산화 물질인 환원 glutathione의 생합성에 관여하는 glutamate-cysteine ligase가 있다.

 CK는 염증에 의한 산화 스트레스와는 무관하게 Nrf2를 활성화할 수 있다. 따라서 CK는 염증이 없는 상태에서도 Nrf2를 활성화하여 미토콘드리아에서 발생하는 활성산소에 의한 세포 사멸율을 감소시킬 수 있다. 이에 따라 telomere의 소비가 감소될 수 있다. 이에 의해 CK는 노화과정의 진행을 지연시킬 수 있을 것으로 판단된다.

 이상과 같은 CK의 강력한 항산화 효과는 산화 LDL(oxidized LDL, ox-LDL)의 생성을 억제함으로써 죽상 동맥경화증(atherosclerosis)발생을 예방할 수 있다.

NMDAR에 의한 인지기능의 형성

 인지기능의 주요 요소는 학습과 기억(learning and memory)이다. 여기서 학습이라는 말은 시각, 청각, 후각, 미각, 촉각을 통한 경험과 두뇌활동을 통한 논리적 사고와 간접경험을 포함한다. 이상과 같은 과정에 관여하는 신경전달 물질이 glutamate이다.

 신경세포들은 돌기 (신경돌기, neurite)를 형성하고 돌기들이 발달하면서 나뭇가지처럼 분지를 형성한다. 이와 같은 돌기를 dendrite (수지상 돌기)라고 한다. 이러한 dendrite 표면에는 더 작은 돌기들이 형성되는데 이것은 길게 뻗어 나가는 것이 아니고 짧게 유지된다. 이것을 dendritic spine (솜털)이라고 한다.

 신경세포들은 spine과 spine의 접촉으로 신경전달 물질을 통해서 소통하고 있는데 이 접촉부위를 신경연접 (synapse)이라고 말한다. 한 개의 신경세포가 다른 신경세포들과 이루는 신경연접수는 대략 104으로 알려져 있다. 따라서 신경세포들은 synapse를 통해서 그물망 (network)를 형성한다. 이를 neural network라고 한다.

 신경전달 물질은 신경연접에서 분비된다. 신경전달 물질을 분비하는 세포를 presynaptic neuron이라고 말하며 신경전달 물질의 신호를 받아들이는 신경세포를 postsynaptic neuron이라고 한다. Presynaptic neuron이 신경 전달물질인 glutamate를 방출하면 이것은 postsynaptic neuron의 표면에 노출된 glutamate receptor인 NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptor)에 결합하여 양이온 통로를 개방한다.

 모든 신경세포들의 세포막 밖에는 양이온 Ca++과 Na+이 많고 세포막 안쪽에는 Cl-등의 음이온이 많다. 따라서 세포막 밖은 +극, 세포막 안쪽은 –극을 이루고 있다. 이를 polarization (분극)이라고 한다. Postsynaptic neuron에서 glutamate에 의해 양이온 통로가 개방되어 Ca++이온이 세포내로 이동한다. 이에 의해 분극현상이 사라진다. 이를 depolarization (탈분극)이라고 한다.

 Depolarization에 따른 전류 발생으로 전압이 발생한다. 이를 시냅스 후 전위(postsynaptic potential, PSP)라고 한다. Glutamate에 의해서 PSP가 증가하는 것을 excitatory postsynaptic potential(EPSP)라고 한다. 양이온 통로는 순간적으로 개방된 후 폐쇄되기 때문에 EPSP는 millisecond 대로 나타난 후 소멸된다. 이러하 현상은 해마에서 학습에 의해 시작된다. 해마는 학습(learning)과 기억(memory)을 관장하는 조직이다. 반복된 학습은 해마에서 EPSP를 강화한다.

 실험동물(쥐)의 해마의 얇은 조직절편(slice preparation)에서도 전기자극에 의해 EPSP가 발생한다. EPSP가 완전히 소멸되기 전에 연이어 전기 자극 (100Hz/200msec, 12sec intervals, 5 trains)을 주면(tetanic stimulation) EPSP는 강화된다. EPSP의 지속시간이 100msec대로 길어지면 EPSP는 일정한 빈도로 계속 발생한다. 이를 long term potentiation(LTP)라고 한다. EPSP가 강화되어 어느정도 수준(threshold)에 도달하면 이것은 신경세포의 세포막에 결합된 voltage-gated calcium channel(VGCC)을 활성화하여 Ca++이온의 세포내 유입을 유도한다. 이와 같이 탈분극을 유도할 수 있을 정도로 강화된 EPSP를 활동전위(action potential)라고 한다.

 Action potential에 의한 탈분극은 세포막을 통해서 다른위치의 dendrite에 전파된다. 이상과 같은 탈분극 후에는 재분극(repolarization)과정이 곧바로 뒤따른다. Action potential은 dendrite가 절연 물질로 둘러싸여 길게 형성된 axon을 통해서는 멀리 떨어져 있는 세포에까지 도달한다. 이러한 과정에서 탈분극은 주로 Na+에 의해서 이루어진다. Axon terminal에서는 절연물질이 없는 dendrite가 분지를 형성하고 spine이 생성된다. 그리고 synapse도 형성된다.

 탈분극이 axon을 통해서 대뇌 피질의 신경세포와 접촉하는 synapse에 도달하면 이 곳에는 많은 신경전달 분자들이 세포막 성분으로 둘러싸인 vesicle들이 다수 존재한다. 이를 신경전달물질 소포(neurotransmitter vesicle)라고 한다. 탈분극에 의해 Ca++이 유입되면 synaptic vesicle을 둘러싸고 있는 지질성분은 신경세포의 세포막 지질과 융합(fusion)을 일으켜서 겹쳐진 세포막 부분이 열린다. 이에 따라 presynaptic neuron의 신경 전달물질(neurotransmitter)은 일시에 synapse 사이 공간 (synaptic cleft)으로 대량 배출된다. 배출된 glutamate는 postsynaptic neuron의 NMDAR에 결합하여 전기적인 신호인 EPSP를 발생시킨다. 이와 같이 화학적 신호가 전기적 신호로 전환되어 계속 이웃 세포로 전파된다. Postsynaptic membrane에 결합된 glutamate receptor들은 NMDAR외에 AMPAR과 metabotropic glutamate receptor(mGluR)도 있다 mGluR는 phospholipase C(PLC)를 통해 세포내의 endoplasmic reticulum으로부터 저장된 Ca++을 유리시킴으로써 세포내의 Ca++이온 농도를 증가시킨다.

 증가한 Ca++은 세포내에서 여러가지 효소의 활성화를 통해 synapse에서 필요한 단백질인 glutamate 수용체 등의 생합성을 높일 수 있고 dendritic spine에서 필요한 세포골격 단백질의 생합성도 높일 수 있다. 이에 따라 spine density가 증가하고 synapse 수도 증가한다. 여기서 spine density는 dendrite 단위 길이당 spine의 수를 말한다.

 이상과 같은 과정의 synapse를 전자현미경으로 관찰하면 glutamate 수용체의 밀도가 높은 부위는 전자밀도가 높아진다. 따라서 이 부위는 검고 짙게 나타난다. 이에 따라 postsynaptic neuron의 synapse부위는 검고 두껍게 나타나고 presynaptic neuron의 synapse부위는 이보다는 얇고 밝게 보인다. 이와 같은 부위를 synaptic density라고 한다. Synaptic density는 LTP에 의해서 크기가 확대되고 강화된다. 이상과 같은 구조적 변화를 synaptic plasticity(시냅스 가소성)라고 한다. 이상과 같이 해마에서 발생한 LTP는 대뇌피질에서 synaptic plasticity를 유도하여 학습내용을 저장할 수 있다.

알츠하이머 병에서의 염증을 억제하는 CK의 기능성

 노인들에 대한 설문조사에서 가장 무서운 질병은 암을 제치고 치매가 1위임이 대중매체를 통해서 발표되었다. 노인들의 이러한 판단은 치매 이후의 삶은 환자 자신의 삶이 아니고 환자를 돌보는 보호자의 삶이 되며 이러한 삶은 주위 사람들에게 큰 부담을 줄 수 있는 생각에서 비롯한다고 추정된다. 치매환자의 대략 70%는 알츠하이머병 환자들이며 대략 30%는 뇌혈관 병변에 의한 뇌 손상 환자들이다. 이를 혈관성 치매라고 한다. 알츠하이머 병에서의 인지기능 훼손에 관한 여러가지 학설이 있다. 현재 알츠하이머 병 치료에서 염증억제는 고려대상이 아니지만 여기서는 염증에 관해서 보고된 사실만을 다룬다.

 알츠하이머 병 환자들의 두뇌에서는 노화에 따라 모세혈관 밀도가 낮아진다. 그리고 PET를 사용하여 두뇌관류(모세혈관의 혈류)을 측정하였던 바 저관류가 관찰된다. 이러한 상태의 대뇌에서는 알츠하이머 병의 원인물질인 아밀로이드에 의한 혈관병증(amyloid angiopathy)과 미세혈관의 경색증(microinfarct)이 발견된다. 그리고 두뇌 저관류는 저 산소증(hypoxia)을 유발하는데 이에 의하여 HIF-1(저산소증에 의해 유도되는 인자, hypoxia-inducible factor)이 발현된다.

 HIF-1은 대략 60가지의 유전자의 발현을 유도하는데 그 중에는 VEGF(혈관 내피세포 성장인자, vascular endothelial growth factor)와 β-secretase가 있다. β-secretase와 γ-secretase는 신경세포 표면에 노출된 단백질 APP(amyloid precursor protein)(현재까지는 APP의 기능성은 밝혀지지 않았다.)로부터 아미노산 40개의 단백질 절편 Aβ(40)과 42개의 단백질 절편 Aβ(42)로 분해한다. 이러한 단백질 절편은 불 수용성이기때문에 신경세포 밖에서 불수용성 침착물을 형성한다. 이러한 peptide들은 병변을 일으킨다. 그래서 이들을 β-amyloids(Aβs)라고 말한다. 그러나 두뇌에서 모세혈관 밀도가 높아서 산소공급이 정상적인 상태에서는 APP는 α-secretase와 γ-secretase에 의해 모두 수용성인 단백질 절편으로 분해된다.

 뇌조직에는 신경세포 외에 이를 보호하는 보조세포들이 있다. 대표적으로 microglial cell과 astrocyte가 있다. 이들은 식균작용을 통해 Aβ를 분해하면서 염증유발 싸이토카인(proinflammatory cytokines), IL-1β, TNF-α 등을 분비한다. 이들 세포는 염증세포처럼 활성산소(superoxide, O2-)와 활성질소 peroxynitirite(ONOO-)를 형성한다.

 Peroxynitirite는 DNA를 직접 변형할 수 있으며 hydroxyl radical 생산을 통해 DNA를 변형할 수 있다. 따라서 microglial cell과 astrocyte는 과도한 산화 스트레스(oxidative stress)에 의해서 세포자멸로 소멸된다. Astrocyte는 혈관내피 세포를 자극하여 대뇌 신경세포 조직에 필요한 물질만을 투과시킬 수 blood-brain barrier(BBB)의 형성을 유도한다. 따라서 astrocyte의 소실은 BBB의 훼손으로 이어진다. 이상과 같이 microglial cell과 astrocyte를 포함한 neuroglial cell들의 손상은 신경세포들을 온전히 보호할 수 없게 된다. 따라서 neuroglial cell들의 손상은 알츠하이머 병(Alzheimer’s disease, AD)의 신경 퇴행성 증상(인지기능 저하)이 나타나기 전에 선행된다. 이상과 같은 염증반응에 의한 조직 손상은 AD 환자의 혈중에서 peroxynitrite 검출로 확인된다. Peroxynitirite는 빨리 분해되는 물질이므로 대부분 만성 염증성 질환 환자의 혈중에서는 peroxynitirite가 검출되지 않는다. 따라서 AD는 만성 염증성질환 중에서 산화스트레스에 의한 피해가 대단히 큰 질환이다.

신경세포에서의 Aβs에 의한 세포골격의 손상과 이에 따른 synapse의 소실을 억제할 수 있는 CK의 기능성

 신경세포는 신경세포 몸통(soma), 여기서 뻗어 나온 수지(dendrites) 그리고 수지에서 솜털같이 돋아난 spines로 구성된다. 한 신경세포의 spine은 다른 신경세포의 spine과 신경연접(synapse)를 형성한다. 그런데 세포막은 유동성 높은 인지질 그리고 콜레스테롤, 단백질 등으로 구성된다. 따라서 모든 세포는 세포의 형태를 유지하려면 천막의 pole처럼 세포막을 떠받칠 수 있는 세포골격(cytoskeletons)이 필요하다.

 세포골격은 주로 actin과 microtubule로 이루어진다. Microtubule의 표면에는 단백질 tau가 결합하여 microtubule을 안정화한다. Microglial cells과 astrocytes에서 분비된 염증유발 싸이토카인은 신경세포의 세포막 표면에 노출된 수용체 IL-1R을 통해서 tau를 과 인산화한다. 과 인산화 된 tau는 microtubule에 결합할 수 없어서 자체적으로 중합하여 신경 세포내에서 신경섬유엉킴 (neurofibrillary tangles)을 형성한다. 그러면 세포골격인 microtubule은 tau의 보호를 받을 수가 없어서 손상을 받는다. 그 결과로 spines와 synapses의 밀도는 감소한다. 이에 의해 neural network의 손상으로 인지기능이 훼손된다.

 신경세포 밖에 침착된 Aβ는 시간이 흐름에 따라 두개의 peptide들이 결합하여 dimer를 이룬다. 이러한 dimer들은 수용성으로 전환된다. 이러한 수용성 Aβs는 신경세포의 표면 수용체(receptor)인 RAGE등을 통해서 신경 세포내로 침투한다. Aβs는 caspase-3 또는 calpain을 활성화하여 tau의 가수분해를 유도한다. 그 결과로 생성된 50 kDa의 tau 분해산물(cleavage product)는 신경세포에 직접 독성을 나타내어 세포자멸을 유도한다.

 염증이 심한 두뇌조직의 신경 세포내에는 PI3K/Akt/mTOR signaling pathway가 활성화된다. mTOR는 autophagy를 억제한다. 따라서 autophagy가 억제된 신경세포내에서는 Aβs가 분해될 수 없다. 이에 따라 신경세포는 Aβ누적에 의해 세포자멸로 소멸된다. 그러나 CK는 염증억제에 의해 tau의 인산화를 억제할 수 있다. 그 결과로 세포골격이 유지되면 synapse의 소실이 억제될 수 있다. 이에 의해 인지기능의 훼손이 억제된다. 그리고 CK는 효소 AMPK의 활성화를 통해 mTOR를 억제함으로써 autophagy를 활성화할 수 있고 직접 autophagy를 활성화할 수 있다. 이에 따라 β-amyloids가 분해되면 염증억제에 따라 신경세포와 neuroglial cells의 세포 자멸이 억제될 수 있다. 그 뿐만 아니라 CK는 세포골격인 actin의 신생을 통해서 synapse를 포함한 신경조직을 보호할 수 있다. 그 뿐만 아니라 CK는 VEGF활성화에 따른 뇌혈류개선에 의해 β amyloids 생성을 억제함으로써 두뇌 조직에서의 염증을 근본적으로 억제할 수 있다. CK는 이상과 같은 기능성을 통해서 알츠하이머 병에서 인지기능의 훼손을 억제할 수 있다.

알츠하이머 병 치료에 대한 CK의 VEGF 활성화 효과 

 VEGF는 뇌 이외의 조직에서는 주로 혈관내피 세포에서 분비되지만 뇌 조직에서는 신경세포보다 더 많이 존재하는 astrocyte에서 분비되며 뇌조직 부위에 따라 특수한 기능성과 관련된 신경세포에서도 분비된다.

 해마의 CA1 pyramid 부위의 신경세포에서는 NMDAR의 활성화에 따른 탈분극화에 의해서 Ca++이온이 증가한다. 이에 의해 VEGF가 대량 생산된다. 그런데 VEGF는 해마에서 혈관 신생과 신경 생합성을 증가시킴으로써 해마의존 기억(hippocampal dependent contextual memory)를 개선한다. 그러나 해마에서의 신경 생합성은 신경세포에만 국한하지 않고 신경세포를 보호하는 neuroglial cell들을 공급한다. 뇌에서 알츠하이머 병 발생 전 후에 hypoxia가 발생하면 astrocyte에서 VEGF 발현이 증가한다. 그러나 알츠하이머 병이 어느정도 진행되어 Aβ가 뇌조직에 침착하면 astrocyte는 Aβ를 처리하는 과정에서 세포자멸로 소멸된다. 이에 따라 VEGF 분비가 감소한다. 따라서 VEGF 혈중 농도는 알츠하이머 병 발병시기에 따라 크게 달라질 수 있다. 알츠하이머 병이 진행된 환자들의 혈중 VEGF농도는 215.9pg/mL이고 같은 연령 대조군의 혈중 VEGF 농도는 308.6pg/mL으로 보고된 바 있다. 따라서 VEGF 발현증가는 알츠하이머 병 치료에서 중요한 수단이 될 수 있다.

 해마의 CA1 pyramid 부위의 신경세포에서는 NMDAR의 활성화에 따른 탈분극화에 의해서 Ca++이온이 증가한다. 이에 의해 VEGF가 대량 생산된다. 그런데 VEGF는 해마에서 혈관 신생과 신경 생합성을 증가시킴으로써 해마의존 기억(hippocampal dependent contextual memory)를 개선한다. 그러나 해마에서의 신경 생합성은 신경세포에만 국한하지 않고 신경세포를 보호하는 neuroglial cell들을 공급한다. 뇌에서 알츠하이머 병 발생 전 후에 hypoxia가 발생하면 astrocyte에서 VEGF 발현이 증가한다. 그러나 알츠하이머 병이 어느정도 진행되어 Aβ가 뇌조직에 침착하면 astrocyte는 Aβ를 처리하는 과정에서 세포자멸로 소멸된다. 이에 따라 VEGF 분비가 감소한다. 따라서 VEGF 혈중 농도는 알츠하이머 병 발병시기에 따라 크게 달라질 수 있다. 알츠하이머 병이 진행된 환자들의 혈중 VEGF농도는 215.9pg/mL이고 같은 연령 대조군의 혈중 VEGF 농도는 308.6pg/mL으로 보고된 바 있다. 따라서 VEGF 발현증가는 알츠하이머 병 치료에서 중요한 수단이 될 수 있다.

 그러나 알츠하이머 병 환자 뇌조직에서 VEGF의 기능성은 억제된다. 그것은 Aβ가 VEGF의 receptor에 결합하여 VEGF의 기능성을 방해하기 때문이다. 그리고 혈중 TNF-α는 혈관 내피세포의 VEGF receptor의 발현을 억제하여 VEGF의 기능성을 억제한다. 그렇지만 CK의 뇌혈류 개선에 의한 Aβ생성 억제와 TNF-α를 포함한 염증억제는 VEGF기능성을 회복시키어 synapse 생성을 촉진함으로써 알츠하이머 병의 진행을 억제할 수 있을 것으로 보인다.

알츠하이머 병에서의 CK에 의한 해마 기능성의 회복

 해마는 학습(learning)과 기억(memory)을 관장하는 조직이다. 해마에서는 학습에 따라 NMDAR를 통해서 LTP가 생성된다. 해마는 neural network를 통해서 LTP를 대뇌 피질조직의 일련의 신경 세포들에서 synaptic plasticity로 전환한다. 이상과 같이 학습은 synaptic plasticity에 encoding(부호화)된다. 해마는 이와 같이 여러가지 학습내용을 대뇌피질의 곳곳에 synaptic plasticity로 저장한다. 이를 신경 기억배당(neuronal memory allocation)이라고 한다.

 해마는 학습(learning)과 기억(memory)을 관장하는 조직이다. 해마에서는 학습에 따라 NMDAR를 통해서 LTP가 생성된다. 해마는 neural network를 통해서 LTP를 대뇌 피질조직의 일련의 신경 세포들에서 synaptic plasticity로 전환한다. 이상과 같이 학습은 synaptic plasticity에 encoding(부호화)된다. 해마는 이와 같이 여러가지 학습내용을 대뇌피질의 곳곳에 synaptic plasticity로 저장한다. 이를 신경 기억배당(neuronal memory allocation)이라고 한다.

 해마는 대뇌조직에 비하면 매우 작은 조직이다. 따라서 해마가 새로운 학습을 하려면 기존 synaptic plasticity가 신경세포의 자멸로 소멸되어야 한다. 따라서 해마에서는 기존의 신경세포는 소멸하고 끊임없이 신경줄기세포로부터 신경세포들이 생합성된다. 이 때 VEGF가 필요하다. 그런데 두뇌조직에서는 VEGF가 astrocytes에서 분비된다. Astrocytes와 microglial cells는 β-amyloid를 분해하는 과정에서 세포자멸로 소멸된다. 이에 따라 VEGF가 감소한다. 따라서 해마에서 학습능력을 높이려면 VEGF활성화에 의해서 신경 생합성을 증가시켜야 한다. 그런데 CK는 염증억제를 통해 astrocytes의 세포자멸을 억제함으로써 VEGF 생산을 증가시킬 수 있다. 이에 따라 해마 신경세포의 생합성은 증가된다. 이와 같은 과정은 학습능력을 개선한다.  

알츠하이머병에서의 CK에 의한 autophagy 활성화 효과

 Autophagy는 변성된 단백질들의 응집물 또는 기능 장애를 보이는 mitochondria등의 세포내 소기관(organelle)을 분해해서 재활용하는 기능성을 나타낸다. 그런데 autophagy는 노화와 더불어 기능이 점차 저하된다. Autophagy는 autophagosome이 나타내는 기능성을 지칭하는 말이다. 그런데 CK는 여러가지 단백질과 효소들이 autophagosome을 구성하는 과정을 활성화한다. 따라서 CK는 새로운 autophagosome 생성을 촉진함으로써 노화에 따른 autophagy의 기능저하를 회복할 수 있다.

 효소 AMPK는 autophagy를 활성화한다. 따라서 효소 AMPK의 활성화는 신경세포와 보조세포들 내에서 Aβ의 분해를 유도할 수 있다. 그러나 AMPK 활성화만으로 Aβ를 처리할 수 없다. Aβ는 autophagy를 억제하기 때문이다. 그런데 CK는 AMPK의 활성화를 통해서 autophagy 기능성을 상향조절 할 수 있고 효소 eNOS 활성화와 VEGF 발현 유도를 통해 뇌의 저관류를 개선함으로써 Aβ의 생성을 억제할 수 있다. 따라서 CK는 알츠하이머 병의 진행을 억제할 수 있다.

알츠하이머 병 예방과 치료에서 염증억제와 VEGF 활성화를 유도하는 CK가 유일한 해답이 되는 논리

 알츠하이머병에서 대뇌 모세혈관 혈류가 저하되면 대뇌 조직에 β-amyloid가 침착한다. 이에 의해 염증반응이 진행된다. 이에 따라 해마와 대뇌 신경조직이 손상을 받으면 인지기능이 낮아져서 치매현상이 나타난다. 특히 신경세포의 손상은 회복할 수 있는 방법이 없다. 따라서 알츠하이머병은 예방이 최선이다. 그러나 알츠하이머병 치료에서는 병의 진행을 억제할 수 있지만 이미 진행된 신경세포 손상에 의한 후유증은 감수해야 한다.

 알츠하이머 병 치료에서 염증을 억제하고자 비스테로이드 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)이 사용된 바 있었다. 그러나 NSAIDs에 의한 염증억제효과는 없었음이 보고되었다. 그리고 일반적으로 염증억제가 매우 탁월할 것으로 알려진 스테로이드는 긍정적인 효과보다는 부정적인 효과가 더 커서 알츠하이머 병 치료에 사용할 수 없었음도 보고되었다.

 스테로이드는 면역억제와 골 밀도 감소등의 부작용 외에 VEGF를 억제한다. 특히 뇌조직은 조직의 기능 유지를 위해 타 조직보다 VEGF를 월등히 많이 필요로 한다. 따라서 알츠하이머 병 치료에서 스테로이드는 염증억제에 의한 긍정적인 효과보다는 VEGF 억제가 나타내는 부작용이 더 크게 나타날 수 있다. 따라서 알츠하이머 병 치료에서 스테로이드를 사용할 수 없다는 사실이 알츠하이머병 치료에서는 염증억제가 필요없다는 논리로 발전하는 것은 논리의 비약이다. 현재는 알츠하이머 병 치료에서 염증억제는 고려대상이 아니다.

 알츠하이머 병에서 synapse상태를 관찰하고자 synapse에 특이한 단백질을 방사선 물질로 표지하여 두뇌에서 synapse를 scan 하였던 바 해마에서 synapse의 소실이 가장 컸음이 보고되었다. 이에 따라 알츠하이머 병 환자의 해마에서 심한 synapse 손상은 인지기능형성의 장애를 유발한다. 그 결과로 치매현상이 나타난다. Synapse 생성에는 VEGF가 관여한다. 따라서 알츠하이머병 치료에서는 염증을 억제하고 VEGF의 발현을 높일 수 있는 물질이 필요하다. 이에 적합한 물질이 CK이다.

 CK는 스테로이드처럼 염증을 강력하게 억제할 수 있지만 스테로이드의 부작용을 나타내지는 않으며 VEGF의 발현을 증가시킨다. 이러한 기능성을 갖춘 물질은 현재로서는 CK가 유일하다. 특히 VEGF에 의한 혈관 신생효과는 뇌혈류를 개선할 수 있다. 이에 따라 알츠하이머 병의 염증유발 원인 물질인 β-amyloid의 생성을 억제할 수 있다. 그리고 CK는 노화 또는 염증에 의해 억제되는 autophagy의 기능성을 활성화함으로써 이미 생성된 β-amyloids를 분해할 수 있다. 그리고 CK는 손상된 해마조직을 염증억제와 VEGF 발현증가로써 복원할 수 있고 neuroglial cell들의 세포자멸을 억제할 수 있다. 따라서 CK는 알츠하이머 병 예방과 치료에서 최선의 물질로 평가된다.

 CK는 알츠하이머 병 환자의 대뇌조직에서 이미 손상된 신경세포는 복원할 수 없지만 손상된 해마조직은 신경줄기세포가 있어서 회복이 가능하다. 그 결과로 CK는 새로운 학습을 가능하게 할 수 있을 것으로 판단된다. 그런데 해마는 노화에 따라 현저히 위축되기 때문에 정상 노인의 인지기능은 낮아진다. 따라서 알츠하이머 환자에서 CK의 인지기능 향상은 한계가 있을 것으로 예상된다.

혈관성 치매를 예방할 수 있는 CK의 기능성

 염증에 의해 혈관내 혈전이 생성되면 혈관 경색증이 발생한다. 이러한 경색증이 심장 또는 두뇌에서 나타나면 이를 심근경색 또는 뇌경색이라고 한다. 경색정도에 따라 사망 또는 심한 후유증이 나타날 수 있다. 뇌경색인 경우에는 신경세포의 손상으로 치매현상이 나타날 수 있다. 이를 혈관성 치매라고 한다.

 코로나 바이러스와 같은 감염성 질환과 암과 같은 만성 염증성 질환에서는 혈관내 혈전이 생성되기 전에 전조증상으로 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)가 발생한다. 이는 혈관내 응고가 밭에 씨앗을 뿌리듯 신체 곳곳에서 나타남을 의미한다. 이러한 현상이 곧바로 혈전생성(thrombosis)으로 이어지지는 않지만 암질환에서의 혈전 생성율(incidence rate)은 DIC가 없는 경우에 비해 7배 정도 높아진다.

 DIC의 생성은 혈관 내피세포의 손상에 기인한다. 혈관 내피세포 표면에는 ADPase가 노출 되어있다. 이 효소는 혈중 ADP를 AMP로 전환한다. 그러면 AMP는 혈소판 표면에 있는 cyclic AMP synthase에 의해 cyclic AMP로 전환된다. 이 물질은 혈소판 응집을 억제한다. 따라서 혈관 내피세포의 손상은 혈관내 혈전생성의 가능성을 보여준다. 따라서 혈관내 혈전 생성을 예방하는 방법은 염증을 억제하여 혈관 내피세포의 온전성을 유지하는 것이다. 따라서 CK는 염증억제를 통해서 혈관 내피세포를 보호함으로써 혈관성 치매를 예방할 수 있을 것으로 판단된다.

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