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CK의 통증 억제(진통) 작용
염증유발 싸이토카인(proinflammatory cytokine)의 전사인자(transcription factor)인 NF-κB는 효소 cyclooxygenase-2(COX-2)의 발현을 유도한다. COX-2는 prostaglandin E2(PGE2)를 생산한다. PGE2는 동맥을 확장하여 혈장유출을 유도함으로써 조직을 붓게하고 통증을 느끼게 한다. PGE2는 말초감각 신경세포(peripheral sensory neurons) 그리고 척수와 중추신경세포에 작용하여 통증을 느끼게 한다(Ricciotti and FitzGerald, 2011).
현재 진통소염제로 널리 알려진 비스테로이드 항염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 COX-2를 억제하는 물질이다. 이에 따라 통증과 염증이 완화된다. 그러나 만성 염증성질환에서 염증반응이 지속되는 동안 NF-κB는 계속해서 활성화되기 때문에 COX-2의 발현억제는 그 효과가 제한적일 수밖에 없다. 염증유발 싸이토카인 발현을 유도하는 전사인자는 NF-κB외에도 AP-1, IRF3가 있다. 이들은 염증신호가 없는 상태에서는 이미 발현된 후 세포질에서 대기상태에 있다.
염증유발 싸이토카인 IL-1β(α)가 결합하는 수용체 IL-1R은 모든 염증세포 표면에 노출되어 있다. IL-1R에 IL-1β(α)의 결합으로 이 수용체의 세포내 부위(intracellular domain)가 활성화되면 여러가지 adaptor molecule들이 이에 결합한다. 이들 adaptor molecule들은 염증유발 싸이토카인의 전사인자인 NF-κB, AP-1, IRF3의 인산화를 통해서 활성화한다. 이에 따라 이들 전사인자들은 핵으로 이행한 후 여러가지 염증유발 싸이토카인의 발현을 유도한다. 이들은 공통적으로 IL-1β(α)와 IL-6는 발현을 유도하고 이들에 고유한 염증유발 싸이토카인의 발현도 유도한다.
따라서 이들 세가지 전사인자 중 어느 한 두가지만 억제하면 나머지 전사인자에 의하여 세가지 전사인자가 다시 활성화된다. 따라서 염증을 근본적으로 억제하려면 세가지 전사이자를 동시에 억제해야 한다. 그러한 물질이 바로 glucocorticoids(일명 steroids 또는 corticosteroids)이다. Glucocorticoids는 glucocorticoid receptor(GR)과의 결합을 통해서 세가지 전사인자의 발현을 억제한다. 그런데 glucocorticoids는 면역억제, 골밀도 감소등의 심한 부작용을 유발한다. 이에 따라 glucocorticoids는 간헐적 또는 용량축소(tapering)방법으로 사용된다. 따라서 만성 염증성 질환에 장기간 사용하기에는 많은 부담이 따른다.
Glucocorticoids는 이미 발현된 세가지 전사인자의 인산화를 억제할 수 없다. 따라서 glucocorticoids의 통증억제는 신속하게 나타날 수 없다. 그러나 CK는 GR을 통해서 세가지 전사인자의 발현을 억제할 뿐만 아니라 intracellular domain에 결합된 IRAK 억제를 통해 이들의 인산화도 억제한다. 이에 의해 CK는 염증을 신속하고 완전하게 억제할 수 있다. 그리고 류마티스 관절염 등과 같은 자가면역질환에서는 T-lymphocyte를 통한 염증 반응이 진행된다. 이에 관여하는 과정이 RANKL-RANK interaction이다. CK는 이 과정의 억제를 통해서 자가면역질환의 염증도 억제할 수 있다. 따라서 모든 염증성 질환의 염증을 억제할 수 있는 물질은 현재 CK가 유일하다.
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